Principal
Tératome

Thérapie ciblée

Le Global Human Genome Project a mis de l'ordre dans les connaissances sur l'ADN humain et a conduit au développement de technologies pour détecter les changements génomiques, transcriptionnels, protéomiques et épigénétiques dans le code ADN. Ces technologies moléculaires, associées au développement de l'industrie pharmaceutique, ont accéléré l'adoption de la médecine personnalisée..

La médecine personnalisée est une forme de médecine qui utilise des informations sur les gènes et les protéines humains pour la prévention, le diagnostic et le traitement de nombreuses maladies, y compris le cancer. La pierre angulaire de la médecine personnalisée est devenue la création de médicaments anticancéreux à ciblage moléculaire, appelés médicaments ciblés (de l'anglais «target» - target).

Les médicaments ciblés sont des substances qui bloquent la croissance tumorale et se propagent en ciblant des molécules spécifiques dans les cellules tumorales («cibles moléculaires») qui sont responsables de leur croissance, progression et propagation. Contrairement à la chimiothérapie «classique», les médicaments ciblés ne ciblent que les cellules avec des cibles moléculaires spécifiques, tandis que la plupart des médicaments de chimiothérapie affectent toutes les cellules à division rapide, qu'elles soient tumorales ou normales. Pour la plupart, les médicaments ciblés sont cytostatiques (ce qui signifie qu'ils bloquent la prolifération des cellules tumorales et des molécules cibles impliquées dans la carcinogenèse), alors que les médicaments de chimiothérapie standard sont cytotoxiques (c'est-à-dire qu'ils tuent les cellules tumorales existantes).

Pour créer un médicament ciblé efficace, il est nécessaire de trouver exactement la cible qui joue un rôle clé dans la croissance et la survie des cellules tumorales..

Une approche pour identifier des cibles potentielles consiste à comparer la quantité de certaines protéines dans les cellules tumorales et normales. Les protéines présentes dans les cellules tumorales en excès par rapport aux cellules normales ou totalement absentes des cellules normales peuvent devenir des cibles potentielles, en particulier si elles sont impliquées dans la croissance ou la survie des cellules tumorales. Un exemple est le récepteur du facteur de croissance épidermique (HER2 / neu). Des niveaux élevés d'expression de HER2 / neu se trouvent à la surface des cellules tumorales dans certains types de cancers du sein et de l'estomac. Plusieurs médicaments ciblés ont été développés pour traiter ces cancers, dont le plus connu est le trastuzumab (Herceptin).

Une autre approche pour trouver des cibles appropriées consiste à identifier des formes mutantes de protéines communes qui sont produites par des cellules tumorales. Par exemple, la protéine BRAF est normalement l'une des protéines de la voie de signalisation principale qui active la croissance et est responsable de la préservation des éléments cellulaires. Lorsqu'une mutation se développe (par exemple, dans le mélanome), une forme altérée de cette protéine (BRAF V600E) déclenche le mécanisme de transfert excessif du signal vers les facteurs de croissance, qui, par conséquent, conduit à une multiplication plusieurs fois plus rapide des cellules tumorales et à la croissance des néoplasmes. Le vemurafenib (Selboraf) cible cette forme mutante de la protéine BRAF et est approuvé pour le traitement des patients atteints d'un mélanome inopérable ou métastatique contenant une forme modifiée de la protéine BRAF.

Les anomalies chromosomiques peuvent également conduire au développement d'une tumeur maligne. Parfois, ils conduisent à la création d'un gène hybride (chimérique) (un gène qui comprend des parties de deux gènes différents). La protéine codée par le gène de fusion est également appelée fusion et peut favoriser le développement de la tumeur. De telles protéines de fusion peuvent être des cibles pour une thérapie ciblée, comme c'est le cas avec la protéine de fusion BCR-ABL, qui est le résultat de la fusion de deux gènes et à l'origine de certaines formes de leucémie. Le médicament ciblé imatinib (Gleevec) a été développé pour les traiter..

À ce jour, des dizaines de médicaments ciblés ont été créés pour le traitement de divers néoplasmes malins, tels que le cancer du sein, le cancer de l'estomac, le cancer du poumon et bien d'autres. Encore plus de médicaments sont à différents stades d'essais cliniques. De nouvelles perspectives se sont ouvertes pour les patients atteints de cancer du sein (BC), de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), de cancer colorectal, de cancer du rein à cellules claires, de cancer de la tête et du cou à cellules squameuses, du cancer du foie et d'autres tumeurs..

L'efficacité du traitement ciblé diffère selon le médicament - d'un changement radical de pronostic (imatinib pour les tumeurs stromales gastro-intestinales) à une augmentation pas trop encourageante de la survie médiane de 9 jours (erlotinib pour le cancer du pancréas). Cependant, l '«examen» dans le traitement des tumeurs solides à propagation métastatique, le traitement ciblé a généralement été un succès - la possibilité d'obtenir un effet antitumoral et de prolonger la vie des patients pour cette classe de médicaments a été prouvée de manière convaincante.

La plupart des médicaments ciblés modernes ont l'effet antitumoral le plus prononcé dans la composition des combinaisons de médicaments avec des médicaments anticancéreux classiques. Le développement de schémas de chimiothérapie combinés avec l'utilisation simultanée de médicaments anticancéreux ciblés moléculairement ciblés et classiques agissant au niveau supramoléculaire est urgent..

La toxicité des médicaments ciblés et les effets secondaires associés sont uniques et diffèrent de la toxicité de la plupart des médicaments chimiothérapeutiques classiques par une gravité moindre et une plus grande tolérance. Les effets secondaires les plus courants sont la diarrhée, les réactions allergiques telles que les éruptions cutanées, la peau sèche, la fatigue, les changements des ongles et la perte de couleur des cheveux et les plaies dans la bouche. L'augmentation de la pression artérielle, les troubles hémorragiques, les problèmes hépatiques et la perforation de l'œsophage, de l'estomac, de l'intestin grêle ou du côlon sont moins fréquents..

La toxicité de chaque médicament ciblé a ses propres caractéristiques. Par exemple, le trastuzumab (Herceptin), en plus des cellules tumorales dans le cancer du sein ou de l'estomac, peut infecter les cardiomyocytes et provoquer une cardiomyopathie, car ils ont des récepteurs similaires à leur surface qui sont sensibles aux effets de ce médicament..

Beaucoup de ces effets secondaires ont leurs propres médicaments. Ils peuvent être prescrits à la fois pour éviter l'apparition d'effets secondaires et immédiatement après leur apparition. La plupart des effets secondaires du traitement ciblé disparaissent après la fin du traitement.

Cependant, la thérapie ciblée ne convient pas à tous les patients atteints de tumeurs malignes, mais uniquement à ceux dont les cellules tumorales contiennent les «cibles» nécessaires au traitement. Pour déterminer la nécessité de prescrire des médicaments ciblés au patient, il est nécessaire de mener des études spéciales, qui comprennent des études immunohistochimiques et diverses études de génétique moléculaire, par exemple, l'hybridation in situ fluorescente (étude FISH).

Pour effectuer l'une de ces études, un échantillon de tissu de la tumeur elle-même est nécessaire, qui est obtenu soit par biopsie ou pendant une intervention chirurgicale. Cet échantillon est livré au laboratoire de pathomorphologie, où, après une préparation et un traitement spéciaux, des blocs de paraffine sont fabriqués à partir de celui-ci et des verres sont fabriqués à partir des blocs sur lesquels se trouvent de minces sections de tissu. Ces coupes sont colorées avec des colorants spéciaux et examinées au microscope..

La méthode de recherche immunohistochimique est basée sur la détection dans l'échantillon de tissu analysé d'antigènes spécifiques d'un type particulier de cellules, ce qui permet de distinguer les processus tumoraux et non tumoraux, de distinguer un type de tumeur d'un autre, de clarifier le degré de malignité tumorale, et également d'identifier les marqueurs responsables de la sensibilité médicamenteuse de la tumeur. tissus - y compris la sensibilité aux médicaments ciblés.

Pour certains cancers, cette méthode de détermination de la sensibilité à la thérapie ciblée est devenue une pratique courante - par exemple, la détermination du statut Her2 / neu dans le cancer du sein, qui est effectuée pour chaque patiente. Le statut tumoral est évalué par l'intensité de la coloration de la membrane cytoplasmique des cellules tumorales et peut être négatif, incertain et positif. Les patients positifs Her2 / neu recevront un traitement Herceptin.

Le statut incertain de la tumeur nécessite une enquête plus approfondie. Pour clarifier la présence d'une sensibilité au médicament ciblé, une étude FISH supplémentaire est réalisée dans ce cas..

Contrairement aux études immunohistochimiques, qui déterminent le niveau de la protéine Her2 / neu dans chaque cellule tumorale, la méthode FISH permet de déterminer la présence du gène codant pour cette protéine dans le tissu tumoral..

Le test FISH est largement utilisé dans le diagnostic différentiel des maladies malignes, principalement en oncologie hématologique. Les anomalies chromosomiques associées au tableau clinique et aux données d'études immunohistochimiques sont à la base de la classification, de la détermination des tactiques de traitement et du pronostic des maladies lympho- et myéloprolifératives. Dans le diagnostic des tumeurs solides en plus du cancer du sein, le FISH est le plus souvent utilisé dans le diagnostic de la vessie, du côlon, du neuroblastome, du rétinoblastome et autres.

Aujourd'hui, des médicaments ciblés sont inclus dans les schémas thérapeutiques pour un grand nombre de néoplasmes malins, modifiant fondamentalement les possibilités de traitement et de pronostic. En complément de la chimiothérapie et de l'hormonothérapie, les médicaments ciblés peuvent dans certains cas augmenter considérablement l'efficacité du traitement sans aggravation grave de la toxicité. Chaque année, il y a de plus en plus d'espoir pour une augmentation significative de la durée de survie des patients atteints de tumeurs métastatiques avancées, une guérison complète des patients atteints de tumeurs malignes localement avancées, ainsi que pour l'émergence de médicaments ciblés pour la prévention du cancer..

Thérapie ciblée en oncologie - qu'est-ce que c'est?

La thérapie ciblée est une méthode médicale moderne pour traiter divers types de tumeurs cancéreuses. Avec d'autres méthodes plus familières de lutte contre divers cancers, celle-ci est utilisée en oncologie comme un type de traitement indépendant et comme un.

Bien que cette méthode de traitement soit assez jeune, elle a très bien fait ses preuves. Mais la difficulté de sélectionner des médicaments dans cette thérapie pour différents patients est associée, tout d'abord, au fait que les cellules cancéreuses mutent constamment chez différents patients. Le même médicament ne convient pas à différents patients, même avec la même forme de cancer.

En termes de composition chimique, les médicaments de cette méthode de traitement sont des anticorps ou, comme on les appelle également, de petites molécules. De tels anticorps sont produits de manière similaire à un vaccin contre une maladie infectieuse. Et comme le processus de production est complexe et en plusieurs étapes, le prix de ces médicaments ne peut pas être bas..

Avantages et inconvénients de la nouvelle méthode anticancéreuse

La principale différence entre la nouvelle méthode de lutte contre le cancer est son innocuité totale vis-à-vis des cellules non cancéreuses du corps. Il y a un autre avantage important: la destruction plus rapide des cellules cancéreuses. Et cela est devenu possible grâce à une étude longue et scrupuleuse du processus d'apparition et de développement des cellules cancéreuses. Développés sur la base de ces observations, les médicaments ciblés affectent précisément les foyers de croissance.

Mais il y a aussi des inconvénients - les composants médicaux sont transportés dans tout le corps par la circulation sanguine - et cela réduit la concentration de médicaments aux endroits nécessaires, mais en même temps - vous permet de lutter contre les zones éloignées de métastases.

Le fait que la plupart des médicaments soient sous forme de comprimés, c'est-à-dire que le patient a la possibilité de suivre un traitement à domicile, est également en faveur de cette méthode de traitement du cancer..

Cliniques de premier plan en Israël

Un diagnostic précis est la moitié de la bataille

Faire le bon diagnostic - déterminer la forme et le stade de la maladie aide à prescrire le traitement optimal. Un diagnostic précis est particulièrement important lors de la prescription de formes posologiques de thérapie ciblée. Une approche individuelle de chaque diagnostic nous permet d'espérer une guérison réussie de la maladie. La connaissance de toutes les nuances de la maladie aidera à prescrire correctement le traitement.

Le diagnostic même de la maladie comprend plusieurs directions:

  1. Collecte de données d'anamnèse;
  2. Clarification du tableau clinique de la maladie;
  3. Diagnostics instrumentaux;
  4. Le résultat de recherches en laboratoire.

À toutes les méthodes de diagnostic ci-dessus, vous pouvez également ajouter une méthode de radiographie, une biopsie, une échographie, une tomodensitométrie. En cas de cas controversés, une laparotomie est prescrite.

Ce que vous devez savoir sur le cancer, les raisons de son apparition

La thérapie ciblée est conçue pour lutter contre le cancer. Qu'est-ce que le cancer? Il s'agit d'un processus incontrôlé de croissance et de division des cellules du corps, ces cellules envahies pénètrent dans les organes voisins, formant des métastases. Divers facteurs peuvent agir comme une impulsion pour l'apparition du développement du cancer:

  • L'abondance de substances nocives autour de nous;
  • Fumeur;
  • Maladies chroniques;
  • Hérédité;
  • Échec des systèmes immunitaire et hormonal.

Et ce n'est pas une liste complète de facteurs qui peuvent déclencher un mécanisme dangereux pour la croissance des cellules cancéreuses..

Méthodes de traitement, efficacité, avantages et inconvénients des méthodes de traitement conventionnelles

Naturellement, la méthode de traitement prescrite par le médecin dépendra des études reçues sur le cancer. Chaque méthode a ses avantages et ses inconvénients. Seul un tableau complet de la maladie permet de prescrire la meilleure façon de lutter contre le cancer. Un facteur important dans la prescription d'un traitement peut être non seulement l'évolution de la maladie elle-même, mais aussi la capacité du patient à subir certaines manipulations pour sa propre guérison..

En comparant les méthodes conventionnelles de lutte contre le cancer avec les thérapies ciblées, vous pouvez comprendre quel est l'avantage de cette méthode par rapport aux autres..

La méthode la plus courante est la méthode chirurgicale. Cette méthode implique l'élimination de toutes les cellules tumorales (lorsque son emplacement le permet), tout en supprimant non seulement le foyer de propagation, mais également les tissus les plus proches..

La deuxième méthode, également largement utilisée, est la radiothérapie. Ici, à l'aide de l'exposition aux rayons, la structure cancéreuse est détruite (certains types de cancer, comme le liposarcome, répondent bien à ce traitement).

Une autre méthode connue de traitement du cancer est la chimiothérapie. Ici, à l'aide de toxines spéciales, il y a un effet sur le foyer de la cellule cancéreuse, provoquant sa destruction. La chimiothérapie est divisée en deux types - cytotoxique (destruction du noyau cancéreux) et cytostatique (arrêt de croissance). Habituellement, la chimiothérapie combine plusieurs médicaments, créant un soi-disant «cocktail médical», qui augmente les chances de détruire un néoplasme dangereux. En chimiothérapie, les médicaments sont injectés sous la peau, par voie intraveineuse ou dans le liquide céphalo-rachidien. Rarement, mais parfois des formes de comprimés sont utilisées.

La chimiothérapie, pour tous ses avantages (guérison ou réduction significative des tumeurs cancéreuses) présente un certain nombre de problèmes et de complications qui surviennent pour une raison simple - cette méthode de traitement ne permet en aucun cas de limiter l'effet des «cocktails médicaux» sur les cellules saines. Et cela conduit au fait que, avec les cellules infectées, les cellules saines souffrent également, ce qui entraîne un certain nombre de complications après avoir subi une chimiothérapie..

En comparaison avec les méthodes de traitement ci-dessus, la thérapie ciblée est une méthode plus douce qui donne de bons résultats même dans les formes de la maladie lorsque les anciennes méthodes ne fonctionnent pratiquement pas. Un gros avantage des médicaments ciblés peut être considéré que leur effet est limité à une cellule malade, sans affecter les cellules saines, et les conséquences du traitement sont minimes par rapport aux autres..

Médicaments ciblés en action

Le traitement ciblé du cancer est une véritable avancée dans la lutte contre les tumeurs cancéreuses. Une thérapie ciblée est apparue précisément après une étude approfondie de tous les problèmes qui découlent des méthodes habituelles de traitement anticancéreux..

En particulier, dans le traitement du cancer du sein, un médicament à effets moléculaires tel que "Herceptin" est utilisé avec succès. Si la sensibilité d'une cellule de ce type de cancer est confirmée, ce médicament anticancéreux est utilisé dans ce traitement. Avec l'utilisation de ce médicament, le taux de survie des patients a augmenté de 40%.

Un autre médicament - "Avastin" - est considéré comme le plus puissant dans le traitement des cellules cancéreuses. Il provoque la destruction des cellules cancéreuses, rendant le processus progressif stable de manière chronique. Ce médicament est souvent utilisé pour le cancer du rein, du poumon et du sein.

Pour le traitement de divers types de cancer (cancer de l'œsophage, des reins, des poumons, du pancréas), l'erlotinib, le nom commercial du médicament Tarceva, est souvent utilisé. Ce médicament est très efficace même dans le traitement du mélanome (ce type de maladie est insensible à la chimiothérapie en général).

Le sorafénib est bien adapté au traitement du cancer du rein, il arrête la croissance de la tumeur et soulage les symptômes eux-mêmes.

Des traitements ciblés sont également souvent prescrits pour traiter avec succès le cancer de l'estomac. Les médicaments utilisés dans cette forme de cancer - «Imatinib» («Glivec»), «Rituximab» - se sont révélés d'excellents médicaments anticancéreux de la nouvelle génération.

Le cancer du poumon est une autre maladie courante dans le domaine de l'oncologie. Un effet rapide, une bonne dynamique peut être observée après un traitement avec des médicaments cibles. Ils fonctionnent parfaitement avec ce type d'oncologie, - les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR, ou plutôt - l'erlotinib, le géfitinib, les anticorps monoclonaux - le cétuximab, le panitumumab peuvent également être notés.

Le nombre de médicaments pour cette nouvelle thérapie augmente constamment, de nouveaux médicaments sortent. De nombreuses formes de cancer sont insensibles aux traitements conventionnels, comme la chimiothérapie, et les médicaments ciblés fonctionnent très efficacement. Par exemple, le mélanome, le cancer du rein, du foie, le cancer colorectal nécessitent soit une intervention chirurgicale, soit une radiothérapie, et le nouveau type de traitement est très efficace par rapport à ces types d'oncologie..

Quand une thérapie ciblée est-elle prescrite?

Ce type de traitement anticancéreux est généralement indiqué dans les circonstances suivantes:

  • Si l'état grave du patient empêche l'utilisation de schémas conventionnels d'exposition à la chimiothérapie;
  • Réduire la dose de chimiothérapie et de radiothérapie (si combinée);
  • Pour prévenir la récidive de la maladie, prévenir les métastases et arrêter la croissance tumorale.

Bien entendu, les médicaments ciblés ne peuvent pas contribuer à la disparition complète d'une tumeur cancéreuse, mais ils arrêtent sa croissance, ce qui n'est pas moins important dans une telle maladie. Étant donné qu'avec un processus chronique, un patient oncologique peut vivre longtemps et les médicaments pourront freiner non seulement le développement de la tumeur elle-même, mais également le développement de métastases. Les médicaments ciblés agissent ponctuellement, sur certaines molécules de cellules cancéreuses, grâce auxquelles l'efficacité d'un tel traitement est assez élevée.

Vous voulez connaître le coût du traitement du cancer à l'étranger?

* Ayant reçu des données sur la maladie du patient, le représentant de la clinique pourra calculer le prix exact du traitement.

De nouvelles recherches menées par des scientifiques suggèrent qu'à l'avenir, cette méthode sera encore améliorée, permettant non seulement de réduire considérablement la croissance tumorale, mais aussi de la détruire complètement sans nuire aux cellules saines du corps..

Vidéo: Professeur sur les derniers traitements contre le cancer

Les commentaires des patients qui ont reçu un traitement ciblé sont optimisés:

Anonymement. «J'ai reçu un diagnostic de mélanome. J'ai décidé d'essayer la méthode de thérapie ciblée. Après le premier traitement, la dynamique est bonne, il y a beaucoup moins d'effets secondaires qu'avec la chimiothérapie. Maintenant, je suis en train de suivre le deuxième cours, ils disent qu'on peut s'attendre à un bon résultat ".

Anonymement. «J'ai reçu un diagnostic de cancer du rein de grade 3. J'ai décidé de suivre un traitement ciblé, à la suite du traitement, les métastases ont diminué. Maintenant, je continue le traitement à la maison - avec des pilules, je subis régulièrement des examens, et l'image de la maladie s'améliore ».

Thérapie ciblée contre le cancer du côlon

La thérapie ciblée est une classe spéciale de médicaments. Ils sont appelés «médicaments ciblés» car ils agissent sur une cible spécifique, un récepteur cellulaire ou une molécule protéique importante pour la croissance et / ou la survie des cellules cancéreuses..

Les médicaments ciblés utilisés pour le cancer du côlon diffèrent dans leur mécanisme d'action.

Un type de médicament arrête la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins qui alimentent la tumeur. Sans l'apport sanguin dont elles ont besoin pour se développer, les cellules tumorales commencent à mourir de faim et meurent progressivement. Le deuxième type de médicament interfère avec la transmission des signaux qui provoquent la croissance et la division des cellules tumorales. Il existe d'autres médicaments ciblés dont l'action est due à plusieurs mécanismes à la fois..

La thérapie ciblée est moins susceptible d'endommager les cellules normales que la chimiothérapie.

Cependant, il existe d'autres effets secondaires dont votre oncologue vous parlera en détail..

Les médicaments ciblés suivants sont actuellement utilisés:

  • Bevacizumab. Se lie à une protéine, le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Le VEGF stimule la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins et est produit en quantité accrue par les cellules cancéreuses. Le bevacizumab bloque la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans la tumeur et ralentit la croissance et les métastases du cancer.
    Le bevacizumab n'est pas efficace en soi, mais renforce les effets anticancéreux d'autres agents chimiothérapeutiques.
  • Ramucirumab. Une protéine qui se lie au récepteur VEGF (VEGFR2), dirigeant le signal de la même manière que le bevacizumab. Tout comme le bevacizumab, le ramucirumab renforce les effets antitumoraux d'autres agents chimiothérapeutiques. Approuvé pour une utilisation dans les schémas de chimiothérapie à base d'irinotécan chez les patients précédemment traités par bévacizumab plus oxaliplatine.
  • Aflibercept. La protéine synthétique, qui est un autre moyen d'interférer avec l'apport sanguin à la tumeur, agit comme un piège pour le VEGF. Aflibercept bloque l'activation des récepteurs du VEGF, inhibant ainsi la formation de nouveaux vaisseaux qui fournissent à la tumeur de l'oxygène et des nutriments. Aflibercept est approuvé pour une utilisation dans les schémas de chimiothérapie à l'irinotécan chez les patients présentant une progression après une chimiothérapie contenant de l'oxaliplatine avec ou sans bevacizumab.
  • Regorafenib. Le médicament est sous forme de comprimés pour administration orale. Bloque plusieurs récepteurs du VEGF ainsi que d'autres protéines appelées kinases. Le régorafénib est approuvé pour le traitement des patients qui ont déjà reçu des schémas de chimiothérapie contenant de la fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine, de l'irinotécan et d'autres médicaments ciblés.
  • Cetuximab. Il cible une autre protéine, le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), et est surexprimé dans environ 80% des cancers du côlon. Contrairement au bevacizumab, le cetuximab agit seul ou en association avec d'autres médicaments tels que l'irinotécan. Le cétuximab ne convient pas à tous les patients. Cela dépend du fait que la tumeur présente des anomalies génétiques spécifiques (mutation dans l'ensemble de gènes RAS ou dans un gène BRAF V600E séparé).
    Si la tumeur a une mutation du gène RAS ou BRAF V600E, le cetuximab ne fonctionne pas.
    Si la tumeur ne présente pas de mutation RAS ou BRAF V600E, le cetuximab peut être efficace.
    Si la tumeur porte la mutation BRAF mais pas la mutation RAS, le cetuximab peut fonctionner en association avec d'autres médicaments ciblant la mutation BRAF et les molécules apparentées. Le médicament utilisé pour la mutation BRAF V600E est appelé vemurofenib.
  • Panitumumab. Comme le cetuximab, le panitumumab cible également l'EGFR. Et tout comme le cetuximab, il n'est efficace que dans le traitement des tumeurs qui ne présentent pas de mutations spécifiques dans les gènes RAS et BRAF V600E..

Médicaments ciblés et leur utilisation clinique: une introduction au problème

  • MOTS CLÉS: cible, cible, apoptose, adhésion, imatinib, dasatinib, sunitinib, sorafenib, Gleevec, Nexavar

Avec le développement de la biotechnologie, de réelles possibilités sont apparues pour la création de médicaments ciblant les protéines impliquées dans la cancérogenèse et déterminant la capacité d'une tumeur à progresser et à métastaser..

Les cibles des médicaments ciblés sont les facteurs de croissance et leurs récepteurs, principalement les récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGF) et du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), les protéines qui transmettent les signaux mitogènes des molécules réceptrices, les tyrosine kinases non récepteurs, les protéines de la famille Ras, les kinases cyclines-dépendantes, molécules qui contrôlent l'apoptose (Bcl2, p53, etc.) et l'angiogenèse.

La différence fondamentale entre les médicaments ciblés et les médicaments anticancéreux «classiques» à action cytotoxique (agents alkylants, antimétabolites, antibiotiques, vinca-alcaloïdes, taxanes, inhibiteurs de topoisomérase) est que les premiers agissent directement sur les molécules impliquées dans le processus de carcinogenèse, et les seconds, possédant également orientation spécifique, ont pour point d'application des processus biologiques généraux tels que la synthèse d'ADN et la mitose (1).

Unis par le principe général de l'action moléculaire ciblée, les médicaments ciblés de par leur nature se réfèrent à divers composés: il s'agit d'anticorps monoclonaux (MCA) dirigés contre les facteurs de croissance et leurs récepteurs - trastuzumab (Herceptin), cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix), bevacizumab (Avastizumab) ; anticorps monoclonaux non récepteurs et leurs conjugués - rituximab (Mabthera), alemtuzumab (Campas); petites molécules synthétiques - inhibiteurs de protéine kinase - mésylate d'imatinib (Gleevec), géfitinib (Iressa), erlotinib (Tarceva), sunitinib (Sutent), lapatinib (Tykerb), dasatinib (Sprycel), sorafénib (Nexavar); courts segments d'ADN synthétique qui se lient à l'ARNm - nucléotides antisens - oblimersen (Genasens); composés naturels (Neovastat; flavopéridol); virus (AdP53, ONIX-015).

Selon le principe d'action, les médicaments ciblés peuvent être divisés en deux groupes principaux:

  • visant la fonction de la molécule défectueuse et la voie de transduction du signal dans la cellule tumorale;
  • ciblant un phénotype de cellule tumorale unique.

Ce dernier groupe comprend les anticorps monoclonaux (MCA) utilisés en oncohématologie qui reconnaissent et bloquent des antigènes non récepteurs spécifiques à la surface cellulaire et ont un effet cytotoxique direct sur ces cellules. Ces médicaments comprennent l'anticorps de souris humanisé contre l'antigène de surface CD20 du rituximab de cellules B (Mabthera), qui est utilisé avec succès dans les lymphomes non hodgkiniens à cellules B et la leucémie lymphoïde chronique, ainsi que l'alemtuzumab MCA de souris humanisé contre la glycoprotéine C52 de la surface des cellules B et T, cellules tueuses, monocytes et macrophages, également utilisés dans la leucémie lymphoïde chronique à cellules B. Sur la base de ces MCA, conjugués avec des toxines, du gemtuzumab ozogamicine (Milotarg) et des radio-immunoconjugués, de l'ibritumomab tiuxétan (Zevalin) et de l'iode 131 tositumomab (Beksar).

Le principe de base de l'action des médicaments ciblés du premier groupe, c'est-à-dire les médicaments bloquant la transmission du signal est basé sur le fait que normalement les ligands (molécules d'hormones, cytokines, facteurs de croissance, etc.) interagissent avec les récepteurs cellulaires et transmettent un signal via un réseau de molécules, principalement des protéines kinases, au noyau, ce qui détermine la capacité de la cellule à la prolifération, la différenciation, l'apoptose, l'adhésion, l'angiogenèse. Dans le processus de carcinogenèse, ce système est dérégulé et la cellule subit une transformation maligne. Le principe du blocage de la transmission des signaux mitogènes et anti-apoptotiques est à la base de l'action des médicaments qui ciblent les récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR). La famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique transmembranaire comprend 4 membres: EGFR1 (HER1, ErbB1), EGFR2 (HER2 ErbB2), EGFR3 (HER3, ErbB3), EGFR4 (HER4, ErbB4).

Lorsqu'un ligand, par exemple, EGF se lie au domaine extracellulaire du récepteur, une dimérisation se produit, c'est-à-dire la combinaison de deux récepteurs liés au ligand en un seul complexe fonctionnel, suivie d'une autophosphorylation du domaine intracellulaire du récepteur tyrosine kinase, qui assure la transmission du signal dans la cellule, puis la transmission intracellulaire vers le noyau. Une stratégie thérapeutique ciblée peut inclure:

  • blocage des ligands circulants;
  • bloquer la liaison des ligands au domaine extracellulaire du récepteur;
  • l'inhibition des tyrosine kinases du domaine intracellulaire du récepteur, qui conduit à un blocage de la phosphorylation, perturbant la transmission du signal du récepteur aux molécules qui effectuent la transmission du signal intracellulaire;
  • inhibition intracellulaire des protéines qui effectuent la signalisation intracellulaire.

Un exemple de blocage par neutralisation d'un ligand avant sa liaison éventuelle à un récepteur est l'utilisation du bevacizumab - MCA au facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) circulant dans le sang..

Un exemple de blocage par liaison compétitive au domaine extracellulaire du récepteur est l'utilisation d'un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique EGFR1 - cetuximab.

Trastuzumab - MCA pour le récepteur HER2, dont le ligand est inconnu, bloque ce récepteur en se liant à son domaine extracellulaire.

L'inhibition de l'activité du domaine intracellulaire EGFR1 est réalisée par de petites molécules - inhibiteurs de la tyrosine kinase - erlotinib et géfitinib.

Le lapatinib, double inhibiteur de la tyrosine kinase, bloque l'activité du domaine intracellulaire des récepteurs EGFR1 et HER2 (EGFR2).

Dans le processus de développement de la tumeur, la néoangiogenèse joue un rôle important, qui détermine la possibilité de croissance tumorale et de métastase et, par conséquent, est une cible prometteuse de la thérapie ciblée. Le médicament le plus précieux du groupe des inhibiteurs de l'angiogenèse était le bevacizumab (Avastin), un anticorps monoclonal humanisé recombinant contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Le blocage du VEGF avec le bevacizumab entraîne une inhibition de la néoangiogenèse et a un effet antitumoral dans le cancer colorectal, le cancer du sein, le cancer du rein, le CPNPC.

Le blocage intracellulaire de la transduction du signal est effectué par des inhibiteurs multitarget de la kinase - imatinib, dasatinib, sunitinib, sorafenib et les deux derniers médicaments inhibent les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire VEGF et les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), ayant un effet anti-angiogénique, ce qui explique pourquoi ils sont généralement appelés médicaments anti-angiogéniques..

Les inhibiteurs de la protéine m-TOR, une sérine-thréonine kinase intracellulaire qui régule la prolifération cellulaire et l'angiogenèse, le témzirolimus et l'évérolimus ont un effet antitumoral dans le cancer du rein.

Les médicaments ciblés comprennent également les médicaments qui affectent la dégradation des protéines, en particulier ceux qui agissent sur les protéasomes. Le bortézomib (Velcade), qui inhibe la fonction du protéasome 26S, qui effectue la dégradation intracellulaire des protéines, a été utilisé avec succès pour le myélome multiple.

Au cours des 10 années écoulées depuis les premières données cliniques sur l'efficacité du trastuzumab (Herceptin) pour le cancer du sein HER2 / neu positif et de l'imatinib (Gleevec) pour la leucémie myéloïde chronique, un grand nombre de médicaments ciblés ont été étudiés et sont étudiés du point de vue de leur utilisation. à la clinique.

Actuellement, 15 médicaments utilisés en oncohématologie et dans le traitement des tumeurs solides ont reçu une application pratique (tableau 1).

Compte tenu du mécanisme d'action des médicaments ciblés, leur utilisation n'est justifiée que chez les patients dont les tumeurs contiennent des cibles spécifiques pour les effets de ces médicaments. Ainsi, l'ACM humanisée au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) HER2 / neu-trastuzumab est efficace chez 26% des patientes atteintes d'un cancer du sein en cas de surexpression ou d'amplification de HER2 / neu et ne fonctionne pas dans les tumeurs de statut HER2 / neu négatif. Dans le même temps, la présence d'une cible appropriée est encore insuffisante pour prédire la réponse tumorale à un médicament ciblé spécifique. Une étude approfondie des caractéristiques biologiques d'une éventuelle cible de thérapie ciblée par rapport à l'efficacité clinique d'un médicament ciblé est particulièrement importante, ce qui permet de clarifier un biomarqueur à valeur prédictive. Ainsi, l'efficacité des inhibiteurs de la tyrosine kinase des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGF) gefitinib et erlotinib dans le NSCLC est associée à la présence de mutations dans les gènes EGFR et KRAS. La présence de mutations sous forme de 19 délétions d'exon et une augmentation des copies du gène EGFR selon les résultats de FISH (fluorescence in situ hybridization) sont en corrélation positive avec l'efficacité des inhibiteurs de la tyrosine kinase, tandis que les mutations CRAS sont associées à une insensibilité à ces médicaments (2-6). De manière caractéristique, les mutations du domaine tyrosine kinase EGFR sont plus fréquentes dans l'adénocarcinome pulmonaire et en particulier dans le cancer bronchioloalvéolaire du poumon chez les femmes d'origine asiatique n'ayant jamais fumé. Ces caractéristiques cliniques sont souvent utilisées comme biomarqueur de substitution pour décider d'utiliser l'erlotinib et le géfitinib..

Les données obtenues à partir d'une analyse rétrospective des résultats de l'utilisation des inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR ont été confirmées dans des études cliniques prospectives de ces dernières années, qui ont montré que l'erlotinib et le géfitinib sont actifs dans le NSCLC contenant des mutations dans le gène EGFR, en particulier avec des délétions dans les exons 19 et 21 (7-10).

Dans le cancer colorectal métastatique, l'utilisation du schéma thérapeutique FOLFIRI en association avec le cetuximab en première ligne de chimiothérapie a montré que l'ajout de cetuximab améliorait significativement les résultats en termes de survie sans rechute (HR 0,68, p = 0,0167) et d'efficacité globale (59,3% vs 43,2%, p = 0,79) uniquement chez les patients avec KRAS non muté. Chez les patients atteints de KRAS muté, l'ajout de cetuximab à FOLFIRI n'a pas amélioré les résultats de la chimiothérapie (11).

Ces données indiquent la possibilité d'individualiser la thérapie ciblée avec des inhibiteurs de l'EGFR chez les patients atteints de CPNPC et de cancer colorectal sur la base des caractéristiques génétiques des tumeurs..

La toxicité des médicaments ciblés est unique et diffère de la toxicité de la plupart des cytostatiques classiques. Avec un effet inhibiteur plus faible sur l'hématopoïèse, ces médicaments provoquent plus souvent des éruptions cutanées, de la diarrhée, des réactions allergiques, des troubles généraux, de la fatigue. Les médicaments ciblant les récepteurs des facteurs de croissance épidermique (erlotinib, géfitinib, cetuximab) provoquent des modifications cutanées caractéristiques, souvent en corrélation positive avec l'efficacité de ces médicaments. Dans les essais cliniques de médicaments antiangiogéniques, d'hémorragies et d'hypertension artérielle, les complications thromboemboliques se sont avérées être la toxicité limitante.

La toxicité de chaque médicament ciblé a ses propres caractéristiques. Ainsi, le trastuzumab a une cardiotoxicité, ce qui limite les possibilités de son association avec les anthracyclines, et lors de l'utilisation du bevacizumab, une complication rare mais dangereuse a été décrite - des perforations gastro-intestinales..

L'activité antitumorale et la tolérance des médicaments ciblés sont étudiées au cours d'essais cliniques, dont la méthodologie diffère en principe de la méthode traditionnelle d'essais cliniques des cytostatiques classiques. Les médicaments ciblés ont principalement des effets cytostatiques plutôt que cytotoxiques, c'est pourquoi le principal critère clinique de leur efficacité est le temps de progression et la survie des patients..

Dans les tumeurs solides, lors de l'évaluation de l'efficacité de l'échelle RECIST, l'efficacité des médicaments ciblés est faible et ne dépasse généralement pas 10-20%.

Le point clé dans les essais cliniques de médicaments ciblés est la définition d'un biomarqueur-classificateur cible prédictif (classificateur) pendant la phase II, qui peut être utilisé pour sélectionner des patients potentiellement sensibles à un nouveau médicament. Un exemple de tels biomarqueurs-classificateurs pour le trastuzumab dans le cancer du sein est la surexpression / amplification de HER2 / neu, pour les inhibiteurs des récepteurs de la tyrosine kinase du facteur de croissance épidermique EGFR1 dans le NSCLC - un type de mutations dans le gène EGFR. Ainsi, dans le cadre de la phase I-II des essais cliniques d'un nouveau médicament ciblé, il est nécessaire de disposer d'un matériel de biopsie du tissu tumoral de chaque patient inclus dans l'étude, de sorte que, après avoir étudié ses caractéristiques biologiques en détail, nous puissions comparer ce dernier avec la réponse au médicament étudié (12).

La présence d'un biomarqueur à valeur prédictive, i.e. permettre d'évaluer la perspective d'utilisation du médicament chez un patient particulier et d'individualiser le traitement est essentiel pour une utilisation clinique réussie de chaque médicament ciblé. L'introduction réussie du trastuzumab (Herceptin) dans la pratique clinique largement répandue était en grande partie due au fait qu'un biomarqueur prédictif était clairement défini - surexpression / amplification de HER2 / neu dans le tissu du cancer du sein..

La plupart des médicaments ciblés modernes ont l'effet antitumoral le plus prononcé dans la composition des combinaisons de médicaments avec des médicaments anticancéreux classiques. Cela détermine l'importance particulière des grands essais de phase III randomisés multicentriques, qui permettent l'évaluation la plus précise de l'efficacité et de la tolérabilité de nouveaux schémas thérapeutiques utilisant des médicaments ciblés (13).

Le développement de schémas de chimiothérapie combinés avec l'utilisation simultanée de médicaments anticancéreux ciblés moléculairement ciblés et classiques agissant au niveau supramoléculaire est urgent..

Les médicaments ciblés, qui sont le MCA, interagissent généralement assez efficacement avec les cytostatiques classiques. Des schémas de chimiothérapie combinée pour le cancer du sein utilisant le trastuzumab en association avec des taxanes, des agents alkylants, la capécitabine, la navelbine, la gemcitabine ont été développés. Une activité antitumorale élevée et en même temps une cardiotoxicité dangereuse de l'utilisation simultanée de trastuzumab et d'anthracyclines, pourquoi cette association n'est pas recommandée en pratique.

Les essais randomisés multicentriques de phase III ont montré la possibilité d'améliorer les résultats de la chimiothérapie combinée en utilisant le bevacizumab et le cetuximab en association avec une combinaison de 5-fluorouracil et de leucovorine et de combinaisons FOLFOX ou IFL pour le cancer colorectal, ainsi que d'améliorer les résultats de l'utilisation d'une combinaison de paclitaxel ou de gemcitabine avec des dérivés du platine dans le CPNPC. le cas de l'utilisation simultanée du bevacizumab. Ainsi, le MCA aux récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) et au facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) peut être utilisé avec succès en combinaison avec des cytostatiques traditionnels et leurs combinaisons..

Il est plus difficile de développer des combinaisons de médicaments ciblés d'un groupe de petites molécules synthétiques d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (TC) avec des médicaments anticancéreux traditionnels. Ainsi, l'inhibiteur de TK EGFR gefitinib, dont l'activité antitumorale en NSCLC est d'environ 10%, n'améliore pas les résultats de l'utilisation d'une association de gemcitabine et de cisplatine dans cette tumeur, ce qui s'explique vraisemblablement par l'entrée possible dans une relation de compétition de ces médicaments de synthèse. Dans le même temps, la possibilité d'utiliser avec succès une association du double inhibiteur de MC EGFR et HER2 lapatinib et capécitabine chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2 / neu positif ayant progressé après un traitement par trastuzumab, et les avantages de cette association par rapport à l'utilisation de la monochimiothérapie avec la capécitabine, ont été démontrés. Il ne fait aucun doute que de nouvelles études sur la combinaison de médicaments ciblés et de cytostatiques classiques sont justifiées. De plus, à l'heure actuelle, ce sont précisément les combinaisons de médicaments ciblés avec des médicaments anticancéreux classiques qui sont à la base de véritables réalisations en chimiothérapie clinique moderne des tumeurs solides..

Le problème de l'utilisation combinée de plusieurs médicaments ciblés est urgent. Utilisation séquentielle ou simultanée possible de deux ou plusieurs inhibiteurs de diverses enzymes de l'une des voies de transduction du signal les plus importantes (la combinaison dite verticale visant le blocage vertical d'une voie du signal) et l'utilisation combinée de médicaments ciblés ciblant les voies de transduction du signal dans des cellules d'origines diverses, par exemple dans une tumeur cellule et cellule endothéliale (combinaison horizontale visant un blocage horizontal). Les données obtenues dans des systèmes expérimentaux (14) ont été confirmées en clinique. La possibilité d'augmenter l'effet antitumoral lors de l'utilisation d'associations de médicaments ciblés a été montrée, mais en même temps, le problème de leur tolérance se pose..

Ainsi, dans le carcinome rénal, l'inhibiteur du VEGF bevacizumab, les inhibiteurs du récepteur tyrosine kinase du VEGF, le sorafénib et le sunitinib, et l'inhibiteur m-TOR temzirolimus ont une activité antitumorale. Le blocage vertical de l'axe VEGF → VEGFR avec une association de bevacizumab et de sorafénib a, selon les études cliniques de phase I, un effet antitumoral prononcé (efficacité globale 46%); cependant, une augmentation significative de la toxicité (syndrome palmoplantaire, hypertension, protéinurie) nécessite une réduction significative des doses de ces médicaments. Les associations de sorafénib ou de sunitinib avec le temsirolimus se sont avérées intolérables. L'association bévacizumab et temsirolimus a été bien tolérée et l'association bévacizumab + sunitinib s'est compliquée d'un syndrome de purpura thrombocytopénique thrombotique (15).

Le principe de l'association de différents médicaments ciblés est sans aucun doute séduisant, mais chaque association nécessite une étude particulière sous forme d'essais cliniques de phase I pour déterminer le schéma posologique optimal (17).

Qu'est-ce qui a changé dans le traitement des patients atteints de maladies tumorales avec l'avènement des médicaments ciblés? Les possibilités de traitement des maladies tumorales du tissu hématopoïétique et lymphoïde ont fondamentalement changé. Dans la leucémie myéloïde chronique, le taux de survie médian est passé à 83-89 mois, le taux de survie à 5 ans à 70-84%, le taux de survie à 10 ans, qui atteignait à peine 5% auparavant, est maintenant de 40%, et chez les patients avec effet cytologique complet - 80%.

Lors de l'utilisation de l'imatinib (Glivec), l'effet hématologique est atteint chez 90-95% des patients au stade chronique et chez 30% - avec une crise blastique chez la moitié des patients avec un retour au stade chronique de la maladie.

Chez les patients atteints d'une grande variété de lymphomes non hodgkiniens, l'utilisation du retuximab a amélioré le pronostic et les résultats du traitement..

La mise en pratique du bortézomib a permis de changer les tactiques de prise en charge des patients atteints de myélome multiple, d'améliorer les résultats du traitement des rechutes et d'augmenter la durée des rémissions..

Bien sûr, de nouvelles perspectives se sont ouvertes pour les patientes atteintes de cancer du sein, de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), de cancer colorectal, de CPNPC, de cancer du rein à cellules claires, de carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou et du cancer du foie. Les données sur la sensibilité de ces tumeurs à certains médicaments ciblés sont d'une importance fondamentale, confirmant la faisabilité de recherches complémentaires sur l'utilisation de ces médicaments et les perspectives de création de nouveaux médicaments ciblés plus avancés. Cependant, les approches actuelles du traitement de seulement certaines tumeurs malignes solides ont vraiment changé. Cela s'applique principalement au traitement du cancer du sein HER2 / neu positif.

La surexpression de l'amplification du gène HER2 ou HER2 est retrouvée chez 20 à 30% de la population générale des patientes atteintes d'un cancer du sein et est associée à une évolution agressive de la maladie, un risque élevé de métastases et une faible survie, c.-à-d. est un signe pronostique absolument défavorable. Anticorps monoclonal humanisé qui bloque le domaine extracellulaire du récepteur du facteur de croissance épidermique HER2, le trastuzumab (Herceptin) active la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps, empêche la formation de HER2 p95 - une forme raccourcie (endommagée) et hautement active de HER2, arrête la prolifération cellulaire par HER2 et arrête la prolifération cellulaire inhibe l'angiogenèse régulée par HER2.

L'utilisation du trastuzumab en monothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif est efficace chez 15 à 35% des patientes, tandis qu'en association avec des cytostatiques classiques - taxanes, dérivés du platine, vinorelbine, gemcitabine, capécitabine, elle a un effet clinique prononcé chez 40 à 78% des patientes, augmentant significativement non seulement l'efficacité et la durée de la rémission, mais aussi la survie globale des patients. L'effet antitumoral est plus prononcé lorsque le trastuzumab est associé à des anthracyclines, cependant, la cardiotoxicité de l'association du trastuzumab avec la doxorubicine empêche son utilisation. Les résultats de grands essais randomisés multicentriques revêtent une importance pratique particulière, qui ont montré que l'utilisation du trastuzumab dans le traitement adjuvant des formes précoces de cancer du sein HER2 positif réduit le risque de récidive de la maladie, augmente la survie sans maladie à 3 ans, réduit le risque relatif de récidive et de métastases de 36 à 58% et le risque de décès par suite de tumeurs de 34% (risque relatif 0,66) (18,19).

Certaines perspectives supplémentaires ouvrent aux patientes atteintes d'un cancer du sein HER2 positif la possibilité d'une utilisation réussie du double inhibiteur des transaminases HER1 (EGFR1) et HER2 (EGFR2), le lapatinib (Taiverb), qui fonctionne en association avec la capécitabine chez les patientes HER2 positives qui ont progressé après un traitement par trastuzumab (20).

Le médicament anti-angiogénique bevacizumab (Avastin), un anticorps monoclonal contre le facteur de croissance endothélial vasculaire VEGF circulant dans le sang, a également une activité antitumorale dans le cancer du sein..

Dans une étude randomisée multicentrique E 2100, qui a inclus 722 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, il a été montré que l'inclusion du bevacizumab a multiplié par 2 le taux de réponse au traitement, doublant la survie médiane sans progression (de 5,8 à 11,3 mois) (21).

La thérapie ciblée est la base de la pharmacothérapie moderne pour les tumeurs stromales du tractus gastro-intestinal (tumeurs stromales gastro-intestinales - GIST) - tumeurs totalement insensibles aux cytostatiques classiques. Ces tumeurs du tissu conjonctif, assez rares (chez 10 à 15 pour 1 million de personnes), sont caractérisées par des mutations de Kit, un récepteur transmembranaire de la tyrosine kinase pour le facteur de croissance de la tige (enregistré chez 85% des patients), ainsi que par des mutations du facteur de croissance dérivé des plaquettes alpha (facteur de croissance dérivé des plaquettes récepteur alpha - PDGFRA), que l'on retrouve chez 10 à 15% des patients.

Le mésylate d'imatinib (Gleevec), inhibiteur multitarget de la tyrosine kinase, développé à l'origine pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique, en tant que médicament ciblé ciblant la protéine Bcr-Abl, a également la capacité de bloquer les récepteurs Kit et PDGFR et, par conséquent, était très actif dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (22). Avant l'introduction de l'imatinib en pratique, les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales métastatiques et récurrentes qui n'étaient pas sensibles aux cytostatiques classiques et à la radiothérapie étaient incurables, leur survie médiane ne dépassant pas 9 à 18 mois. L'utilisation de l'imatinib à une dose quotidienne de 400 à 800 mg par voie orale permet de contrôler la croissance tumorale chez plus de 90% des patients et constitue actuellement la norme généralement acceptée du traitement moderne des GIST..

Ces dernières années, des données sont apparues sur l'activité antitumorale dans les GIST du sunitinib (Sutenta), un autre inhibiteur multitarget de la tyrosine kinase ayant la capacité d'inhiber le kit des récepteurs de la tyrosine kinase et le PDGF. (23) Dans les tumeurs stromales du tractus gastro-intestinal résistantes à l'imatinib, l'utilisation du sunitinib augmente le temps de progression de 4 fois et le taux de survie jusqu'à 20 mois. (24).

La thérapie GIST moderne est basée sur l'utilisation de médicaments ciblés - l'imatinib (Gleevec) comme première ligne de traitement et le sunitinib (Sutenta) comme deuxième ligne de traitement pour le traitement des patients présentant un processus métastatique. L'opportunité d'un traitement postopératoire adjuvant par l'imatinib a été prouvée et les possibilités d'utiliser le sunitinib comme adjuvant sont à l'étude (25).

Le cancer du rein est une tumeur dans laquelle l'introduction de médicaments ciblés dans la pratique a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques. Cette tumeur est insensible aux médicaments cytostatiques classiques et à l'hormonothérapie. Dans le cancer du rein métastatique, le traitement par cytokines (interleukines et interférons) n'est efficace chez pas plus de 25% des patients, et le taux de survie médian des patients ayant progressé après l'utilisation de cytokines ne dépasse pas 10 à 15 mois. L'étude de l'anticorps monoclonal anti-VEGF bevacizumab dans le cancer du rein à cellules claires a révélé son activité antitumorale dans cette tumeur. L'association bevacizumab et interféron a augmenté la survie sans rechute des patients atteints d'un cancer du rein métastatique par rapport à l'utilisation de l'interféron seul (10,2 mois versus 5,4 mois), le taux de réponse a atteint 31% dans le groupe recevant l'interféron avec bevacizumab versus 13% dans le groupe interféron-placebo (26).

En 2006-2007. presque simultanément, il y a eu des rapports d'activité antitumorale dans le cancer du rein d'inhibiteurs multi-cibles des récepteurs de la tyrosine kinase VEGF et PDGF sunitinib (Sutenta) et sorafénib (Nexavar), ainsi qu'un inhibiteur de la m-TOR kinase - thamzirolimus (Torisela).

Le sunitinib 50 mg par jour est pris par voie orale pendant 4 semaines avec une pause de 2 semaines entre les cycles. Son activité antitumorale dans le cancer métastatique du rein s'est avérée jusqu'à 40%, avec une période médiane de progression supérieure à 8 mois et un taux de survie médian de 11 mois. (27). Le sorafénib 400 mg deux fois par jour double le temps de progression par rapport au placebo (24 semaines contre 12 semaines) (28). Le thamesirolimus et l'évérolimus, les inhibiteurs de la protéine m-TOR, ont également une activité antitumorale dans le cancer du rein métastatique, augmentant la survie par rapport au placebo. Selon une étude randomisée, chez des patients de mauvais pronostic, le temsirolimus à une dose de 25 mg par voie intraveineuse par semaine a augmenté la survie par rapport à l'interféron alpha, mais l'association de temsirolimus et d'interféron n'a pas amélioré les résultats (le taux de survie médian des patients traités par interféron était de 7,3 mois, chez ceux recevant du temsirolimus - 10,9 mois et chez ceux qui ont reçu la combinaison - 8,4 mois) (29).

Lors de l'ASCO 2008, les résultats d'une étude sur le nouvel inhibiteur de m-TOR everolimus (RAD 001) ont été annoncés. Dans une étude de phase III randomisée en double aveugle, il a été montré que ce médicament avait une activité antitumorale chez les patients atteints d'un cancer du rein ayant progressé après l'utilisation d'inhibiteurs de la tyrosine kinase - sunitinib et sorafénib (30). La possibilité d'une utilisation réussie des inhibiteurs de m-TOR, en particulier l'évérolimus, chez les patients qui ont progressé sous traitement par sunitinib et sorafenib suggère l'absence de leur résistance croisée. Si cela se confirme, alors, évidemment, il existe une réelle opportunité de prolonger la stabilisation du processus tumoral chez les patients atteints d'un cancer du rein métastatique grâce à l'utilisation séquentielle de nouveaux médicaments ciblés actifs dans cette tumeur..

Les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou dans 80 à 100% des cas sont caractérisés par une expression accrue du facteur de croissance épidermique (EGF) et, par conséquent, il était logique d'étudier l'activité antitumorale d'un anticorps monoclonal contre les récepteurs EGFR1 du cetuximab (Erbitux) dans ces tumeurs. Lorsque le cetuximab a été utilisé en monothérapie chez des patients ayant progressé après 2 à 6 cycles de chimiothérapie combinée contenant du platine, l'efficacité de ce médicament, mesurée par l'échelle REGIST, était de 13%, avec une stabilisation chez 33% des patients, soit le contrôle de la croissance tumorale était de 46%, avec une période médiane de progression de 70 jours. Un essai multicentrique de phase III a montré que l'ajout du cetuximab à la chimiothérapie standard en tant que première ligne de chimiothérapie augmentait statistiquement significativement la survie chez les patients atteints d'un cancer avancé ou récurrent de la tête et du cou. Dans le groupe cetuximab, le taux de survie médian était de 10,1 mois. contre 7,4 mois. dans le groupe témoin (31).

Une vaste étude randomisée internationale portant sur 424 patients atteints de carcinome épidermoïde de l'oropharynx, de l'hypopharynx ou du larynx a comparé les résultats de la radiothérapie à haute dose (213 patients) et de la radiothérapie à haute dose en association avec le cetuximab (211 patients). Le cétuximab a été administré à une dose de 400 mg / m2 (1ère injection) avec un passage à 250 mg / m2 par semaine pendant toute la durée de la radiothérapie. La durée médiane du contrôle local des tumeurs était de 24,4 mois. chez les patients recevant du cetuximab avec radiothérapie, et 14,9 mois. chez les patients ayant reçu une radiothérapie (risque relatif HR 0,68, p = 0,005, soit une réduction du risque de 32%). Avec une période de suivi de 54 mois. le taux de survie médian était de 54 mois. pour les patients recevant une thérapie combinée (cetuximab + radiothérapie) et 29,3 mois. pour ceux qui ont reçu une radiothérapie (risque relatif HR 0,74, p = 0,03, soit une réduction du risque de 26%) (32).

L'utilisation du cetuximab en association avec la radiothérapie a été approuvée par la FDA comme l'une des normes américaines pour le traitement des carcinomes épidermoïdes localement avancés de la tête et du cou.

Les options de traitement pour les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCR) ont considérablement changé au cours de la dernière décennie.

L'inclusion de médicaments ciblés bevacizumab (Avastin) et cetuximab (Erbitux) dans la chimiothérapie combinée améliore les résultats du traitement. L'activité antitumorale du bevacizumab lorsqu'il est utilisé en monothérapie pour le cancer colorectal est faible, s'élevant à environ 3%, cependant, l'inclusion de ce MCA au VEGF dans une chimiothérapie combinée à base de dérivés du fluorure de pyrimidine améliore considérablement les résultats du traitement. Un certain nombre d'essais randomisés ont montré que le bevacizumab améliore à la fois le taux de réponse immédiate et la survie sans maladie et globale des patients traités par le 5-fluorouracil associé à la leucovorine, les associations IFL (irinotécan + 5-fluorouracile + leucovorine) et les associations FOLFOX (5-fluorouracile + leucovorine + oxaliplatine) (33, 34).

Cetuximab (Erbitux) - MCA au récepteur EGFR1 - a une activité antitumorale dans le CCR métastatique EGFR positif de l'ordre de 11-14%.

Dans des essais randomisés, il a été montré que chez les patients atteints de CCR qui progressaient après une chimiothérapie combinée, qui comprenait l'oxaliplatine et l'irinotécan, le cetuximab en association avec un traitement symptomatique augmentait significativement la survie médiane par rapport au traitement symptomatique seul (6,14 mois contre 4,57 mois. respectivement) (35).

Dans une étude randomisée (36), l'efficacité du cetuximab en monothérapie était de 11%, l'association irinotécan et cetuximab était efficace chez 23% des patients, le délai de progression était de 1,5 et 4,2 mois. respectivement. Chez les patients réfractaires à l'irinotécan, l'utilisation du cetuximab en association avec l'irinotécan a permis d'obtenir un effet direct, indiquant la restauration de la sensibilité à ce dernier..

Actuellement, deux médicaments ciblés - l'un à action anti-angiogénique (bevacizumab) et le second - un inhibiteur des récepteurs du facteur de croissance épidermique (cetuximab) - sont effectivement entrés dans l'arsenal des médicaments anticancéreux du cancer colorectal, ce qui est particulièrement important dans le contexte du changement de paradigme de traitement de cette maladie..

La thérapie moderne du cancer colorectal métastatique comprend l'utilisation séquentielle et combinée de tous les médicaments anticancéreux actifs dans cette tumeur - dérivés fluorés de la pyrimidine, de l'oxaliplatine, de l'irinotécan, du bevacizumab, du cetuximab, ce qui a permis d'augmenter le taux de survie médian de ces patients jusqu'à deux ans et l'a rendu réellement réalisable pour l'objectif le plus proche - une augmentation de cet indicateur. jusqu'à trois ans.

Dans le cancer du poumon non à petites cellules, des inhibiteurs de l'EGFR - gefitinib (Iressa) et erlotinib (Tarceva), ainsi que l'inhibiteur du VEGF bevacizumab (Avastin) sont utilisés; la possibilité et la faisabilité d'utiliser le cetuximab (Erbitux) dans des associations médicamenteuses sont à l'étude.

Chez les patients atteints de CPNPC qui ont progressé après une chimiothérapie avec l'inclusion d'associations contenant du platine, le traitement par l'erlotinib a significativement augmenté la survie globale par rapport au traitement symptomatique seul (dans l'étude BR 21, la médiane était de 6,7 mois, dans le contrôle, 4,7 mois), ainsi que la survie sans rechute ( 9,7 contre 8,0 semaines) et a un effet symptomatique avec une tolérance satisfaisante (37). L'étude internationale TRUST, qui a inclus plus de 7000 patients atteints de CPNPC ayant reçu de l'erlotinib, a confirmé ces données (38).

L'efficacité des inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR dépend des caractéristiques génétiques de la tumeur (mutations dans les gènes EGFR et KRAS), et la présence de la mutation du gène EGFR est en corrélation positive avec l'efficacité.

Des essais randomisés ont montré que l'inclusion du bevacizumab dans une chimiothérapie combinée avec paclitaxel + carboplatine et gemcitabine + cisplatine peut augmenter le taux de survie global et sans maladie des patients atteints d'adénocarcinome pulmonaire de 1,5 à 2 mois. (39, 40).

Au cours des 10 dernières années, des médicaments ciblés sont entrés avec confiance dans l'arsenal de la chimiothérapie anticancéreuse moderne. En oncohématologie, l'introduction de médicaments ciblés dans la pratique a eu une signification révolutionnaire. L'utilisation de l'imatinib (Gleevec) pour la leucémie myéloïde chronique, du rituximab (Mabthera) et de l'alemtuzumab (Campas) pour les lymphomes, du bortézomib (Velcade) pour le myélome multiple a fondamentalement changé les options de traitement pour ces hémoblastoses..

Pour les patients atteints de tumeurs telles que le cancer du sein HER2 positif et les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), l'utilisation de ce groupe de médicaments est vitale, étant le seul traitement qui change leur destin..

Pour les patients atteints d'un cancer du rein métastatique à cellules claires, l'émergence de médicaments ciblés tels que le sorafénib, le sunitinib, les inhibiteurs de m-TOR est la première lueur d'espoir, ce qui nous permet de compter sur le fait que la poursuite du développement de ce domaine améliorera effectivement la possibilité de leur traitement..

Dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou, le cancer colorectal, le CPNPC, les médicaments ciblés sont devenus une composante reconnue de la chimiothérapie et de la radiothérapie combinées, améliorant les résultats du traitement sans toutefois changer fondamentalement l'issue de la maladie..