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Herceptin

Herceptin: mode d'emploi et avis

Nom latin: Herceptin

Le code ATX: L01XC03

Ingrédient actif: trastuzumab (trastuzumab)

Fabricant: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (Suisse)

Description et mise à jour photo: 14/08/2019

Prix ​​en pharmacie: à partir de 10099 roubles.

Herceptin est un médicament antinéoplasique à base d'anticorps monoclonaux.

Forme de libération et composition

Formes posologiques Herceptin:

  • Lyophilisat pour préparation de solution pour perfusion: poudre de jaune clair à blanc; solution reconstituée - incolore ou jaune clair, transparente ou légèrement opalescente (dans des bouteilles en verre incolore, 1 bouteille dans une boîte en carton);
  • Lyophilisat pour la préparation d'un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion: une masse poudreuse allant du jaune clair au blanc; solution reconstituée - transparente ou légèrement opalescente d'incolore à jaune clair (dans des flacons en verre incolore, 1 flacon dans une boîte en carton avec solvant);
  • Solution pour administration sous-cutanée (s / c): liquide clair ou opalescent, incolore ou jaunâtre (5 ml chacun dans des flacons en verre incolore, 1 flacon dans une boîte en carton).

L'ingrédient actif d'Herceptin est le trastuzumab:

  • 1 flacon de lyophilisat pour la préparation de solution pour perfusion - 150 mg;
  • 1 flacon avec un lyophilisat pour la préparation d'un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion - 440 mg;
  • 1 flacon avec une solution pour administration sous-cutanée - 600 mg.
  • Lyophilisat pour la préparation de solution pour perfusion: α, α-tréhalose dihydraté, chlorhydrate de L-histidine, polysorbate 20, L-histidine;
  • Lyophilisat pour la préparation d'un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion: L-histidine, α, α-tréhalose dihydraté, chlorhydrate de L-histidine, polysorbate 20;
  • Solution pour administration s.c.: polysorbate 20, hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine, α, α-tréhalose dihydraté, L-histidine, eau pour injection.

Solvant: alcool benzylique, eau pour injection.

Propriétés pharmacologiques

Pharmacodynamique

Le trastuzumab consiste en des anticorps monoclonaux humanisés dérivés d'ADN recombinant qui interagissent sélectivement avec le domaine extracellulaire des récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2). Ces anticorps sont des IgG1, qui sont composées de régions humaines (segments constants de chaîne lourde) et de régions murines de l'anticorps p185 HER2 qui déterminent la complémentarité avec HER2.

Le proto-oncogène HER2 ou c-erB2 code pour une protéine de type récepteur transmembranaire avec un poids moléculaire de 185 kDa. Sa structure est similaire à celle des autres membres de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique. La surexpression de HER2 est détectée dans les tissus affectés par le cancer du sein primitif (CB) chez 15 à 20% des patientes.

La fréquence globale de détection du statut HER2-positif dans les tissus d'un cancer gastrique étendu lors du dépistage des patients est de 15% IHC3 + (IHC - étude immunohistochimique) et IHC2 + / FISH + (méthode d'hybridation in situ), ou 22,1% - en utilisant la définition plus étendue de FISH + ou IHC3 +. L'amplification du gène HER2 conduit à une surexpression de la protéine HER2 localisée sur la membrane des cellules tumorales, ce qui, à son tour, provoque une activation permanente du récepteur HER2. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut pénétrer ("slough off") dans la circulation sanguine et être détecté dans des échantillons de sérum. Les résultats de la recherche prouvent que les patientes atteintes d'un cancer du sein qui surexpriment ou amplifient HER2 dans les tissus tumoraux ont une survie sans maladie plus faible que les patientes qui ne surexpriment pas ou n'amplifient pas HER2 dans les tissus tumoraux..

Le trastuzumab bloque la prolifération des cellules tumorales humaines surexprimant HER2 in vitro et in vivo. In vitro, la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps de cette substance est principalement dirigée vers les cellules tumorales qui surexpriment HER2.

Au cours du traitement néoadjuvant-adjuvant chez 7% des patients recevant Herceptin par voie intraveineuse, les anticorps anti-trastuzumab sont déterminés (cela ne dépend pas du taux initial d'anticorps).

La signification clinique de ces anticorps n'a pas été étudiée. Cependant, ils ne semblent pas affecter la sécurité, l'efficacité (telle que déterminée par la réponse pathologique complète) ou la pharmacocinétique du médicament lorsqu'il est administré par voie intraveineuse..

Aucune donnée d'immunogénicité n'est disponible avec Herceptin dans le traitement du cancer gastrique.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du trastuzumab a été étudiée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique (mBC) et à un stade précoce du cancer du sein, ainsi que chez des patientes présentant un diagnostic de cancer gastrique avancé. Les interactions médicamenteuses n'ont pas été spécifiquement étudiées.

Cancer mammaire

Avec l'introduction d'Herceptin sous forme de perfusions de courte durée à une dose de 500, 250, 100, 50 et 10 mg une fois par semaine, sa pharmacocinétique est restée non linéaire. Au fur et à mesure que la dose augmentait, la clairance du trastuzumab diminuait.

La demi-vie de la substance active varie de 28 à 38 jours, par conséquent, la période d'excrétion du trastuzumab après l'arrêt du médicament atteint 27 semaines (190 jours ou 5 demi-vies).

L'état d'équilibre est atteint après environ 27 semaines. Lors de l'utilisation de la méthode pharmacocinétique de population (analyse dépendante du modèle, modèle à deux chambres) pour évaluer les résultats des études des phases I, II et III en mBC, la médiane de l'aire estimée sous la courbe concentration-temps (ASC) à l'état d'équilibre après 3 semaines était égale à 1677 mg · jour / l après l'introduction de 3 doses (2 mg / kg) chaque semaine et 1793 mg · jour / l avec l'introduction d'Herceptin 3 semaines plus tard à la dose de 6 mg / kg. Les médianes calculées de la concentration maximale étaient de 104 et 189 mg / L, et la concentration minimale était de 64,9 et 47,3 mg / L. La concentration minimale d'équilibre moyenne au jour 21 du cycle 18 (le dernier cycle avec une durée de traitement d'un an) était de 68,9 μg / ml, et la concentration maximale d'équilibre moyenne était de 225 μg / ml chez les patientes aux stades précoces du cancer du sein ayant reçu une dose de charge de trastuzumab 8 mg / kg, puis passage à une dose d'entretien de 6 mg / kg (la diminution est survenue après 3 semaines). Ces indicateurs étaient comparables à ceux des patients atteints de mBC..

Pour un patient pesant 68 kg, la clairance standard du trastuzumab est de 0,241 L / jour.

Dans toutes les études cliniques, le volume de distribution dans la chambre centrale est de 3,02 litres et dans la chambre périphérique - 2,68 litres pour un patient ordinaire.

Dans le sérum sanguin de certaines patientes atteintes d'un cancer du sein et d'une surexpression de HER2, un domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 (antigène «exfoliant» de la surface cellulaire) a été trouvé. Chez 64% des patients ayant subi un examen, dans les prélèvements sériques initiaux, l'antigène «exfoliant» de la cellule a été déterminé à une concentration égale à 1880 ng / ml (la médiane est de 11 ng / ml). Chez les patients à forte teneur en antigène «exfoliant» de la cellule, avec l'introduction d'Herceptin chaque semaine, la concentration thérapeutique de trastuzumab dans le sérum a été déterminée à la 6e semaine. Il n'y a pas de relation significative entre la concentration initiale de l'antigène «exfoliant» de la cellule et la réponse clinique..

Cancer de l'estomac avancé

Pour étudier la pharmacocinétique du trastuzumab dans le contexte d'un état d'équilibre chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé après administration d'Herceptin à une dose de charge de 8 mg / kg, suivie d'une administration du médicament à une dose de 6 mg / kg toutes les 3 semaines, une méthode pharmacocinétique non linéaire de population à deux compartiments a été utilisée en utilisant les résultats d'une étude de phase III..

La plage de concentrations sériques de trastuzumab rapportée était plus faible, indiquant une clairance totale plus élevée d'Herceptin chez les patientes atteintes d'un cancer gastrique avancé que chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ayant reçu les mêmes doses du médicament. La raison de cela reste inconnue..

À des concentrations élevées, la clairance totale a tendance à être linéaire avec la dose. La demi-vie est d'environ 26 jours.

La médiane du paramètre AUC attendu (à l'état d'équilibre sur une période de trois semaines) est de 1213 mg jour / l, la médiane de la concentration maximale à l'état d'équilibre est de 132 mg / l, la médiane de la concentration minimale à l'état d'équilibre est de 27,6 mg / l.

Il n'y a pas d'information sur le contenu du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 (antigène «exfoliant» de la cellule) dans le sérum des patients atteints d'un cancer gastrique.

Aucune étude distincte de la pharmacocinétique du trastuzumab n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale / hépatique ou chez des patients âgés. L'âge du patient n'affecte pas les paramètres pharmacocinétiques du trastuzumab.

Indications pour l'utilisation

Selon les instructions, Herceptin est utilisé pour traiter le cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2:

  • Monothérapie (après un ou plusieurs schémas de chimiothérapie);
  • Traitement en association avec le docétaxel ou le paclitaxel (en l'absence de chimiothérapie de première intention préalable);
  • Traitement en association avec des inhibiteurs de l'aromatase chez les femmes ménopausées présentant des récepteurs hormonaux positifs (œstrogènes et / ou progestérone).

Toutes les formes d'Herceptin sont prescrites pour le cancer du sein à un stade précoce avec surexpression de HER2:

  • Traitement adjuvant après chirurgie, achèvement d'une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante, radiothérapie;
  • Association avec le docétaxel ou le paclitaxel après une chimiothérapie adjuvante avec cyclophosphamide et doxorubicine;
  • Association avec le docétaxel et le carboplatine pour la chimiothérapie adjuvante;
  • Association avec une chimiothérapie néoadjuvante et une monothérapie adjuvante ultérieure avec Herceptin pour une tumeur de plus de 2 cm de diamètre ou une maladie localement avancée, y compris une forme inflammatoire.

De plus, l'utilisation de deux formes de lyophilisat est indiquée dans le traitement de l'adénocarcinome avancé de la jonction œsophagienne-gastrique ou de l'estomac avec surexpression de HER2. Le médicament est prescrit simultanément avec la capécitabine ou le fluorouracile intraveineux (IV) et le médicament à base de platine (en l'absence de traitement anticancéreux antérieur pour la maladie métastatique).

Contre-indications

  • Dyspnée sévère au repos, nécessitant une oxygénothérapie d'entretien ou causée par des métastases pulmonaires;
  • Moins de 18 ans;
  • La période de grossesse et d'allaitement;
  • Hypersensibilité aux composants du médicament.

Avec prudence, Herceptin doit être prescrit en cas de cardiopathie ischémique, d'hypertension artérielle, d'insuffisance cardiaque, de maladies pulmonaires concomitantes ou de métastases pulmonaires, d'un traitement antérieur par des médicaments cardiotoxiques (anthracyclines, cyclophosphamide).

De plus, la solution pour administration sous-cutanée est contre-indiquée à utiliser dans les stades précoces du cancer du sein chez les patientes souffrant d'angine de poitrine, d'antécédents d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque chronique (classe fonctionnelle NYHA II-IV), de cardiomyopathie, de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 55%, malformations cardiaques cliniquement significatives, arythmies, hypertension artérielle non contrôlée, épanchement péricardique hémodynamiquement significatif, avec utilisation simultanée dans le cadre d'un traitement adjuvant par anthracyclines.

La solution est prescrite avec prudence pour l'administration sous-cutanée chez les patients avec une FEVG inférieure à 50%, chez les patients âgés.

Instructions pour l'utilisation d'Herceptin: méthode et posologie

Les deux formes de lyophilisat sont administrées uniquement par perfusion intraveineuse.

Herceptin sous forme de solution est injecté s / c.

L'utilisation du médicament est indiquée uniquement dans un hôpital sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie cytotoxique.

Tester l'expression de la tumeur HER2 avant utilisation.

Effets secondaires

  • Néoplasmes de nature bénigne, maligne et non spécifiée (y compris les polypes et les kystes): inconnu - progression du néoplasme, progression d'un néoplasme malin;
  • Infections et pathologies parasitaires: souvent - cystite, septicémie neutropénique, herpès zoster, sinusite, grippe, infections cutanées, infections des voies respiratoires supérieures, rhinite, infections des voies urinaires, phlegmon, érysipèle; rarement - septicémie;
  • Système lymphatique et système hématopoïétique: très souvent - neutropénie fébrile; inconnu - hypoprothrombinémie;
  • Système cardiovasculaire: très souvent - perturbation du rythme cardiaque, augmentation et diminution de la pression artérielle (TA), palpitations, flutter ventriculaire ou auriculaire, bouffées de chaleur, diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche; souvent - insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, tachyarythmie supraventriculaire, vasodilatation, hypotension artérielle; rarement - épanchement péricardique; inconnu - péricardite, choc cardiogénique, rythme de galop, bradycardie;
  • Système immunitaire: souvent - réactions d'hypersensibilité; inconnu - réactions anaphylactiques et / ou choc;
  • Troubles mentaux: souvent - dépression, anxiété, troubles de la pensée;
  • Métabolisme: souvent - anorexie, perte de poids; inconnu - hyperkaliémie;
  • Système nerveux: très souvent - étourdissements, tremblements, maux de tête; souvent - hypertonicité musculaire, neuropathie périphérique, ataxie, somnolence; rarement - parésie; inconnu - œdème cérébral;
  • Organes sensoriels: très souvent - larmoiement accru, conjonctivite; yeux souvent secs; rarement - surdité; inconnu - hémorragie rétinienne, œdème de la tête du nerf optique;
  • Système respiratoire, organes médiastinaux et thoraciques: très souvent - toux, respiration sifflante, épistaxis, rhinorrhée, essoufflement; souvent - troubles fonctionnels des poumons, asthme bronchique; rarement - pneumopathie; inconnu - insuffisance respiratoire, fibrose pulmonaire, œdème pulmonaire aigu, infiltration pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë, hypoxie, bronchospasme, diminution de la saturation en oxygène de l'hémoglobine, œdème pulmonaire, orthopnée, œdème du larynx;
  • Système digestif: très souvent - diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, gonflement des lèvres; souvent - bouche sèche, pancréatite, hépatite, douleur dans le foie, trouble hépatocellulaire, hémorroïdes; rarement, jaunisse; inconnu - insuffisance hépatique;
  • Réactions dermatologiques: très souvent - éruption cutanée, œdème facial, érythème; souvent - démangeaisons, peau sèche, hyperhidrose, acné, ecchymose, éruption maculopapuleuse; inconnu - angio-œdème;
  • Système musculo-squelettique et tissus conjonctifs: très souvent - myalgie, raideur musculaire, arthralgie; souvent - spasmes musculaires, maux de dos, arthrite, douleurs au cou, ossalgie;
  • Reins et voies urinaires: souvent - maladie rénale; inconnu - glomérulonéphropathie, glomérulonéphrite membraneuse, insuffisance rénale;
  • Les organes génitaux et les glandes mammaires: souvent - inflammation des seins ou mammite;
  • Influence sur la grossesse, les conditions post-partum et périnatales: inconnue - hypoplasie rénale fatale et hypoplasie pulmonaire chez le fœtus, oligohydramnios;
  • Autres: très souvent - douleurs thoraciques, frissons, faiblesse, asthénie, syndrome grippal, douleur, fièvre, réactions associées à l'administration de médicaments; souvent - gonflement, malaise, ecchymose.

Les effets indésirables les plus courants et les plus dangereux liés à l'utilisation d'Herceptin:

  • Réactions causées par l'administration de médicaments ou réactions d'hypersensibilité: syndrome de détresse respiratoire, nausées, essoufflement, frissons et / ou fièvre, éruption cutanée, tachycardie, hypotension artérielle, bronchospasme, respiration sifflante dans les poumons, diminution de la saturation en oxygène de l'hémoglobine, vomissements, maux de tête; réactions locales - rougeur, gonflement, démangeaisons, éruption cutanée au site d'injection;
  • Cardiotoxicité: souvent - insuffisance cardiaque (classe fonctionnelle NYHA II-IV), associée à une issue fatale. Lorsque le trastuzumab est utilisé en association avec une chimiothérapie adjuvante, l'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique ne diffère pas de celle associée à la chimiothérapie seule et est légèrement plus élevée lorsque les taxanes et Herceptin sont utilisés séquentiellement. La sécurité de la reprise ou de la poursuite du traitement en cas de cardiotoxicité n'a pas été étudiée; pour améliorer l'état des patients, il est recommandé de prescrire un traitement standard comprenant des glycosides cardiaques, des diurétiques, des bêtabloquants et / ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Dans la plupart des cas, avec des signes cliniques de bénéfice d'Herceptin, le traitement est poursuivi sans l'apparition d'événements cardiaques supplémentaires cliniquement significatifs;
  • Troubles pulmonaires: infiltrats dans les poumons, pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumopathie, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, œdème pulmonaire aigu et autres complications pulmonaires graves, y compris mortelles;
  • Toxicité hématologique: très souvent - neutropénie fébrile; souvent - anémie, leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie; inconnu - hypoprothrombinémie. Le risque de neutropénie est légèrement plus élevé lorsqu'il est associé au docétaxel après un traitement par anthracycline.

De plus, Herceptin provoque des effets secondaires caractéristiques de chacune des formes posologiques du médicament..

Lyophilisat pour préparation de solution pour perfusion et lyophilisat pour préparation de concentré pour préparation de solution pour perfusion

  • Pathologies infectieuses et parasitaires: souvent - infections, pneumonie, rhinopharyngite;
  • Système lymphatique et hématopoïétique: souvent - neutropénie, leucopénie, anémie, thrombocytopénie;
  • Troubles mentaux: souvent - insomnie;
  • Système nerveux: souvent - paresthésie, dysgueusie;
  • Système respiratoire, organes médiastinaux et thoraciques: souvent - pharyngite; rarement - épanchement pleural;
  • Système digestif: souvent - constipation, pancréatite, dyspepsie;
  • Réactions dermatologiques: souvent - alopécie, violation de la structure des ongles; inconnu - urticaire, dermatite;
  • Autres: souvent - mucite, œdème périphérique.

Solution pour administration sous-cutanée

  • Pathologies infectieuses et parasitaires: très souvent - infections, rhinopharyngite; souvent - pharyngite;
  • Système lymphatique et système hématopoïétique: très souvent - thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, anémie; inconnu - thrombocytopénie immunitaire;
  • Troubles mentaux: très souvent - insomnie;
  • Système nerveux: très souvent - dysgueusie, paresthésie;
  • Système respiratoire: très souvent - pneumonie; épanchement pleural souvent; inconnu - maladie pulmonaire interstitielle;
  • Système digestif: très souvent - stomatite, dyspepsie, constipation;
  • Réactions dermatologiques: très souvent - violation de la structure des ongles, alopécie, syndrome palmo-plantaire; souvent - onychoclasie, dermatite; rarement - urticaire;
  • Système musculo-squelettique: souvent - douleur dans les membres;
  • Autres: très souvent - mucite, œdème périphérique.

En outre, effets indésirables fréquents et dangereux dans le contexte de l'utilisation d'une solution pour administration sous-cutanée:

  • Infections: infection des plaies postopératoires, pyélonéphrite aiguë, infections des voies respiratoires, septicémie;
  • Augmentation de la pression artérielle: plus souvent chez les patients ayant des antécédents d'hypertension artérielle.

Surdosage

Au cours des études cliniques, aucun cas de surdosage par Herceptin n'a été rapporté. L'état des patients après une injection unique du médicament à des doses supérieures à 10 mg / kg n'a pas été étudié. Lorsque le médicament était administré à des doses ≤ 10 mg / kg, il était bien toléré.

instructions spéciales

Herceptin est administré dans des conditions aseptiques.

Avant l'introduction, il est impératif de vérifier l'étiquetage et de s'assurer que la forme posologique correspond à l'objectif - pour perfusion intraveineuse ou administration sous-cutanée.

Ne pas injecter Herceptin sous forme de lyophilisat en bolus ou jet intraveineux, solution pour administration sous-cutanée - intraveineuse.

La solution pour administration sous-cutanée est une préparation prête à l'emploi, elle ne peut pas être mélangée avec d'autres médicaments. Avant utilisation, vous devez vous assurer qu'il n'y a pas d'impuretés mécaniques et de changement de couleur de la solution.

Le nom commercial et le numéro de lot du médicament doivent être indiqués sur la carte médicale du patient. Le remplacement d'Herceptin par un autre agent biologique ne peut être effectué que par le médecin traitant.

Le test HER2 est effectué uniquement dans un laboratoire spécialisé capable de garantir la qualité de la procédure de test.

Herceptin est indiqué dans le cancer du sein métastatique ou à un stade précoce avec uniquement une surexpression tumorale de HER2, le lyophilisat est également utilisé dans le cancer gastrique métastatique avec surexpression tumorale de HER2, établie à l'aide de méthodes de détection précises et validées.

Avant de commencer à utiliser Herceptin, il est nécessaire de comparer les bénéfices potentiels et les risques du traitement.

Lors de la prescription du médicament, en particulier dans le cas d'un traitement antérieur avec des anthracyclines et du cyclophosphamide, les patients ont besoin d'un examen cardiologique approfondi avec anamnèse, examen physique, électrocardiogramme, échocardiographie et / ou ventriculographie radio-isotopique ou imagerie par résonance magnétique.

Le traitement doit être accompagné d'une surveillance régulière (une fois tous les 3 mois) de la fonction cardiaque et, en cas de dysfonctionnement cardiaque asymptomatique, tous les 1,5 à 2 mois. L'examen cardiologique est effectué une fois tous les 6 mois dans les 24 mois suivant la fin de l'administration d'Herceptin.

Dans le cancer du sein métastatique, il n'est pas recommandé de prescrire Herceptin en association avec des anthracyclines.

Des réactions liées à la perfusion peuvent survenir à la fois avec l'introduction d'Herceptin et plusieurs heures après la perfusion. Lorsqu'ils apparaissent, il est nécessaire d'arrêter l'administration et de surveiller attentivement le patient jusqu'à ce que les symptômes soient complètement éliminés..

Les complications graves associées aux troubles pulmonaires peuvent être mortelles, par conséquent, les patients présentant des facteurs de risque doivent être sous surveillance médicale constante. Herceptin est administré avec prudence en cas de traitement antérieur ou concomitant avec d'autres agents antinéoplasiques (radiothérapie, gemcitabine, taxanes, vinorelbine).

Le traitement néoadjuvant-adjuvant n'est pas recommandé chez les patients de plus de 65 ans en raison d'une expérience clinique limitée..

Pour réduire le risque de développer des réactions indésirables à l'introduction d'Herceptin, une prémédication peut être utilisée. L'utilisation d'analgésiques, d'antipyrétiques, dont le paracétamol, ou d'antihistaminiques (diphenhydramine) est indiquée. Les réactions avec l'administration intraveineuse sont supprimées avec succès par l'utilisation d'inhalation d'oxygène, de bêta-adrénostimulants, de glucocorticostéroïdes.

Si des réactions indésirables surviennent lors de l'administration du médicament, le patient ne doit pas conduire de véhicules et de mécanismes.

Application pendant la grossesse et l'allaitement

Pendant le traitement par Herceptin et pendant au moins 7 mois après la fin du traitement, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables..

En cas de grossesse, il est nécessaire d'avertir la femme du risque d'effets négatifs sur le fœtus. Lors de la poursuite du traitement avec le médicament, la patiente enceinte doit être sous la surveillance constante de médecins de diverses spécialités.

Il n’existe pas d’informations fiables sur l’effet possible de Herceptin sur la capacité de reproduction chez la femme. Les résultats des expériences sur les animaux indiquent l'absence d'altération de la fertilité ou un effet négatif sur le fœtus..

Pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après sa fin, l'allaitement n'est pas recommandé.

Interactions médicamenteuses

Herceptin sous forme de lyophilisat est incompatible avec une solution de dextrose à 5%, il ne peut pas être dissous ou mélangé avec d'autres agents.

Les études cliniques n'ont pas noté d'interactions lors de l'utilisation du trastuzumab avec d'autres médicaments.

Analogues

Un analogue d'Herceptin est le trastuzumab.

Termes et conditions de stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver entre 2 et 8 ° C.

Durée de conservation: lyophilisat - 48 mois, solution - 21 mois.

Conditions de délivrance des pharmacies

Distribué sur ordonnance.

Avis sur Herceptin

Fondamentalement, les avis sur Herceptin sont laissés par des patients qui ont suivi un traitement avec. Ils sont majoritairement positifs, car ce médicament est bien toléré par les patients. Habituellement, il est rapporté que seule l'introduction de la première dose (de charge) d'Herceptin est accompagnée de symptômes désagréables, et avec l'introduction de doses ultérieures, les réactions secondaires sont moins prononcées ou pratiquement absentes..

Herceptin est très apprécié non seulement par les patientes atteintes d'un cancer du sein, mais aussi par les médecins.

Prix ​​pour Herceptin en pharmacie

Le prix approximatif d'Herceptin sous forme de lyophilisat pour la préparation d'une solution pour perfusion est de 13 360 à 22 800 roubles. Il est possible d'acheter un lyophilisat pour la préparation d'un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion pour une moyenne de 33 000 à 45 600 roubles. Le coût d'une solution d'administration sous-cutanée varie de 33500 à 43500 roubles.

Herceptin

Mode d'emploi:

Herceptin est un médicament antinéoplasique utilisé dans le traitement du cancer du sein.

Forme de libération et composition

Herceptin est disponible sous forme de lyophilisat pour la préparation d'une solution pour perfusion dont le principal ingrédient actif est le trastuzumab.

L-histidine, chlorhydrate de L-histidine, α, α-tréhalose dihydraté, polysorbate 20 ont été utilisés comme substances auxiliaires dans la préparation.

Herceptin est disponible en flacons en verre de 150 et 440 mg. Flacon de 150 mg vendu avec solvant.

Indications pour l'utilisation

Selon les instructions, Herceptin est utilisé:

  • Aux stades précoces du cancer du sein avec surexpression tumorale de HER2 comme traitement adjuvant après la chirurgie, la fin de la chimiothérapie ou de la radiothérapie néoadjuvante ou adjuvante;
  • Dans le cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2 en monothérapie (après chimiothérapie), ainsi que dans le cadre d'un traitement complexe en association avec le docétaxel ou le paclitaxel (sans chimiothérapie préalable) et en association avec des inhibiteurs de l'aromatase avec des récepteurs positifs de la progestérone ou des œstrogènes.

Contre-indications

Selon les instructions, Herceptin n'est pas utilisé si le patient présente une intolérance individuelle aux composants du médicament.

Herceptin, selon les instructions, est soigneusement prescrit pour:

  • Hypertension artérielle;
  • La cardiopathie ischémique;
  • Traitement antérieur avec des médicaments cardiotoxiques, y compris les anthracyclines et le cyclophosphamide;
  • Insuffisance cardiaque;
  • La présence de maladies pulmonaires concomitantes ou de métastases pulmonaires;
  • Une histoire d'insuffisance cardiaque congestive;
  • Arythmies résistantes au traitement;
  • Malformations cardiaques cliniquement significatives;
  • Angine de poitrine nécessitant des médicaments;
  • Infarctus du myocarde transmural;

ainsi que dans l'enfance.

Mode d'administration et posologie

Herceptin, selon les instructions, est destiné uniquement au goutte-à-goutte intraveineux.

Avant d'utiliser Herceptin 440 mg, le contenu d'un flacon est dilué avec 20 ml du solvant inclus dans le kit de médicaments à l'aide d'une seringue stérile. Dans ce cas, le jet de solvant doit être dirigé directement vers le lyophilisat. Après cela, il est nécessaire d'agiter doucement le flacon avec des mouvements de rotation (vous ne pouvez pas agiter la solution) et laissez-le reposer pendant 5 minutes pour éviter la formation de mousse. La solution finie (concentré) doit être claire (incolore ou jaune pâle).

Avant d'utiliser Herceptin 150 mg, le contenu du flacon est dilué avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables.

Le volume de solution nécessaire pour une dose de charge de 4 mg / kg de trastuzumab ou une dose d'entretien de 2 mg / kg est calculé comme suit: poids corporel en kilogrammes x 4 ou 2 mg / kg (dose de charge ou d'entretien) / 21 mg / ml.

Le volume de solution nécessaire pour administrer une dose de charge de trastuzumab de 8 mg / kg ou une dose d'entretien de 6 mg / kg est calculé comme suit: poids corporel en kg x 8 ou 6 mg / kg / 21 mg / ml.

Le volume requis de solution Herceptin est prélevé du flacon et injecté dans une poche pour perfusion avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Le sac est ensuite doucement retourné pour mélanger la solution. La solution est injectée immédiatement après la préparation..

  • Dans le cancer du sein métastatique en monothérapie ou en association avec du docétaxel, du paclitaxel ou des inhibiteurs de l'aromatase - hebdomadaire La dose de charge est de 4 mg / kg (dans les 90 minutes); soutenant - 2 mg / kg. Si le patient a bien toléré la dose précédente, la solution peut être administrée dans les 30 minutes;
  • Aux premiers stades du cancer du sein - après 21 jours. La dose de charge est de 8 mg / kg; soutien - 6 mg / kg (dans les 90 minutes). Si l'intervalle de perfusion était de 7 jours ou moins, le médicament doit être administré dès que possible à une dose de 6 mg / kg. Ensuite, le médicament est administré selon le calendrier établi. Avec une pause de plus de 7 jours, une dose de charge de 8 mg / kg est d'abord nécessaire, puis le traitement est poursuivi selon le schéma établi tous les 21 jours à 6 mg / kg.

La durée du traitement par Herceptin dans les premiers stades du cancer du sein est d'un an, ou jusqu'à ce que la maladie progresse.

Effets secondaires

Lors de l'utilisation d'Herceptin, des réactions indésirables peuvent survenir (souvent):

  • Le corps dans son ensemble: douleurs dans la glande mammaire, faiblesse, frissons, douleurs thoraciques, fièvre, œdème périphérique, mucite, œdème lymphangiectatique;
  • Réactions à la perfusion: frissons, nausées, fièvre, vomissements, tremblements, douleur, étourdissements, toux, essoufflement, éruption cutanée, hypertension, faiblesse (à la première perfusion);
  • Système musculo-squelettique: arthralgie, douleur dans les membres, myalgie, ossalgie, spasmes, crampes musculaires.
  • Peau et ses phanères: éruption cutanée, alopécie, érythème, violation de la structure des ongles;
  • Organes digestifs: diarrhée, nausées, vomissements, constipation, douleurs abdominales, stomatite, gastrite;
  • Système nerveux: hypesthésie, paresthésie, céphalée, hypertonie musculaire, anorexie;
  • Organes respiratoires: toux, mal de gorge, essoufflement, épistaxis, rhinopharyngite, écoulement nasal;
  • Organes de la vision: larmoiement accru, conjonctivite.
  • Organes de l'audition: surdité.

instructions spéciales

Lors de l'utilisation d'Herceptin, il convient de garder à l'esprit que:

  • Le traitement ne doit être effectué que sous stricte surveillance médicale;
  • La fonction cardiaque du patient doit être examinée tous les trois mois;
  • Les patients âgés n'ont pas besoin de réduire la dose du médicament;
  • Le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments;
  • Un test d'expression de la tumeur HER2 est nécessaire avant de commencer le traitement;
  • En raison de la possibilité d'agrégation des protéines, Herceptin n'est pas compatible avec la solution de glucose;
  • Le cyclophosphamide, l'épirubicine, la doxorubicine augmentent le risque de développer des effets cardiotoxiques.
  • À chaque administration du médicament, il est nécessaire de surveiller l'état du patient en raison du risque de fièvre, de frissons et d'autres réactions à la perfusion;
  • Avec le développement d'une myélosuppression réversible due à la chimiothérapie, l'administration d'Herceptin peut être poursuivie après la réduction de la dose ou l'annulation temporaire de la chimiothérapie, avec un contrôle attentif des complications dues à la neutropénie;
  • L'eau stérile pour injection peut être utilisée comme diluant pour Herceptin 440 mg;
  • Le concentré préparé à l'aide du solvant fourni avec le produit ou de l'eau pour injection est stable à une température de 2 à 8 ° C pendant 28 jours. Après cette période, la solution restante doit être éliminée. Le concentré préparé n'est pas soumis à la congélation / décongélation.

Analogues

Le médicament n'a pas d'analogues structurels.

Termes et conditions de stockage

Le médicament est conservé à une température de 2-8 ºC dans des endroits inaccessibles aux enfants, pas plus de quatre ans.

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HERCEPTIN

  • Indications pour l'utilisation
  • Mode d'application
  • Effets secondaires
  • Contre-indications
  • Grossesse
  • Interaction avec d'autres médicaments
  • Surdosage
  • Conditions de stockage
  • Formulaire de décharge
  • Composition

Herceptin est un médicament anticancéreux dont la substance active est le trastuzumab.
Trastuzumab est des anticorps monoclonaux humanisés dérivés d'ADN recombinant qui interagissent sélectivement avec le domaine extracellulaire des récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2). Ces anticorps sont des IgG1, composés de régions humaines (régions constantes de chaîne lourde) et de complémentarité des régions murines de l'anticorps p185 HER2 contre HER2.
HER2 (également neu ou c-erB2) est un protooncogène de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique des récepteurs tyrosine kinases. HER2 code pour une protéine de type récepteur transmembranaire de 185 kDa qui est structurellement similaire à d'autres membres de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique. L'amplification du gène HER2 conduit à une surexpression de la protéine HER2 sur la membrane des cellules tumorales, ce qui, à son tour, provoque une activation permanente du récepteur HER2. Une surexpression de HER2 est retrouvée dans les tissus du cancer du sein primitif chez 25 à 30% des patientes.
L'amplification / la surexpression de HER2 est indépendamment associée à une survie sans maladie plus faible par rapport aux tumeurs sans amplification / surexpression de HER2.
Le trastuzumab bloque la prolifération des cellules tumorales humaines avec surexpression de HER2. La cytotoxicité cellulaire in vitro dépendante des anticorps du trastuzumab cible principalement les cellules tumorales surexprimant HER2.
Herceptin en monothérapie, administré en 2e et 3e intention chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif, a un taux de réponse global de 15% et une survie médiane de 13 mois..

Indications pour l'utilisation

Herceptin est utilisé dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2:
- en monothérapie, après un ou plusieurs schémas de chimiothérapie;
- en association avec le paclitaxel ou le docétaxel, en l'absence de chimiothérapie préalable (traitement de 1ère ligne);
- en association avec des inhibiteurs de l'aromatase avec des récepteurs hormonaux positifs (œstrogènes et / ou progestérone).
- stades précoces du cancer du sein avec surexpression tumorale de HER2 sous forme de traitement adjuvant: après la chirurgie, achèvement d'une chimiothérapie néoadjuvante et / ou adjuvante et / ou radiothérapie.

Mode d'application

Le test de l'expression tumorale de HER2 avant le début du traitement par Herceptin est obligatoire.
Herceptin est administré uniquement par voie intraveineuse; il est impossible d'injecter le médicament dans / dans un jet ou un bolus!
Herceptin est incompatible avec une solution de glucose à 5% en raison de la possibilité d'agrégation des protéines.
Herceptin ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
La solution Herceptin est compatible avec les poches de perfusion en PVC et PE.

Préparation de la solution
La préparation du médicament pour l'administration doit être effectuée dans des conditions aseptiques..
Préparation d'Herceptin 440 mg concentré: le contenu d'un flacon est dilué dans 20 ml d'eau bactériostatique pour injection fournie avec la préparation, contenant 1,1% d'alcool benzylique comme conservateur antimicrobien.

Le résultat est une solution concentrée réutilisable contenant 21 mg de trastuzumab par ml et ayant un pH de 6,0. L'utilisation d'autres solvants doit être évitée..

Instructions de préparation du concentré:
- À l'aide d'une seringue stérile, injectez lentement 20 ml d'eau bactériostatique pour injection dans un flacon de 440 mg d'Herceptin, en dirigeant un flux de liquide directement sur le lyophilisat. Pour dissoudre, secouez doucement le flacon avec des mouvements de rotation. Ne secoue pas!
Lorsque le médicament se dissout, une petite quantité de mousse se forme souvent. Une mousse excessive peut rendre difficile l'obtention de la dose correcte du flacon. Pour éviter cela, laissez la solution reposer pendant environ 5 minutes..
Le concentré préparé doit être clair et incolore, ou avoir une couleur jaune pâle.
Un flacon de solution concentrée Herceptin préparée avec de l'eau bactériostatique pour injection est stable pendant 28 jours entre 2 et 8 ° C. Après 28 jours, le reste non utilisé de la solution doit être jeté. Le concentré préparé ne doit pas être congelé;
- il est permis d'utiliser comme solvant Herceptin 440 mg d'eau stérile pour injection (sans conservateur) (voir préparation ci-dessus). Dans ce cas, il est conseillé d'utiliser le concentré immédiatement après sa préparation. Si nécessaire, la solution peut être conservée pendant 24 heures au maximum à une température de 2 à 8 ° C. Le concentré préparé ne doit pas être congelé.

Herceptin 150 mg: un flacon de 150 mg n'est utilisé qu'une seule fois. Le contenu d'un flacon d'Herceptin 150 mg est dilué dans 7,2 ml d'eau stérile pour injection (pour la méthode de préparation, voir ci-dessus) puis immédiatement utilisé pour préparer une solution pour perfusion.
La solution concentrée préparée (concentré) doit être claire et incolore, ou avoir une couleur jaune pâle.
Si aucune autre dilution n'est effectuée, le concentré spécifié peut être conservé pendant 24 heures au maximum à une température de 2 à 8 ° C (ne pas congeler), tandis que la responsabilité de garantir la stérilité de la solution incombe au spécialiste qui a préparé le concentré..

Instructions pour une dilution supplémentaire du médicament
Volume de la solution:
- nécessaire pour administrer une dose de charge de trastuzumab égale à 4 mg / kg ou une dose d'entretien égale à 2 mg / kg est déterminée par la formule suivante:
Volume (ml) = poids corporel (kg) × dose (charge de 4 mg / kg ou entretien de 2 mg / kg) / 21 (mg / ml, concentration de la solution préparée)
- nécessaire pour administrer une dose de charge de trastuzumab égale à 8 mg / kg, ou une dose d'entretien égale à 6 mg / kg, est déterminée par la formule suivante:
Volume (ml) = poids corporel (kg) × dose (charge de 8 mg / kg ou entretien de 6 mg / kg) / 21 (mg / ml, concentration de la solution préparée)
À partir du flacon contenant le concentré préparé (solution concentrée), prélever le volume approprié et le saisir dans la poche de perfusion avec 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%.

La poche de perfusion doit ensuite être doucement retournée pour mélanger la solution, en évitant la formation de mousse. Avant l'administration, la solution doit être pré-vérifiée (visuellement) pour l'absence d'impuretés mécaniques et de changements de couleur. La solution pour perfusion doit être administrée immédiatement après sa préparation. Si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques, la solution pour perfusion dans la poche peut être conservée à une température de 2 à 8 ° C pendant 24 heures maximum. La solution finie ne doit pas être congelée.

Schéma posologique standard
Lors de chaque administration de trastuzumab, le patient doit être étroitement surveillé afin de détecter tout frisson, fièvre et autres réactions liées à la perfusion..
Cancer du sein métastatique, administration hebdomadaire
Monothérapie ou thérapie d'association avec le paclitaxel ou le docétaxel
Dose de charge: 4 mg / kg en perfusion intraveineuse goutte à goutte de 90 minutes. En cas de fièvre, de frissons ou d'autres réactions liées à la perfusion, la perfusion est interrompue. Après la disparition des symptômes, la perfusion est reprise..
Dose d'entretien: 2 mg / kg une fois par semaine. Si la dose précédente a été bien tolérée, le médicament peut être administré en perfusion goutte à goutte de 30 minutes jusqu'à ce que la maladie progresse..
Traitement combiné avec des inhibiteurs de l'aromatase
Dose de charge: 4 mg / kg de poids corporel en perfusion intraveineuse goutte à goutte de 90 minutes.
Dose d'entretien: 2 mg / kg de poids corporel une fois par semaine. Si la dose précédente a été bien tolérée, le médicament peut être administré en perfusion goutte à goutte de 30 minutes jusqu'à ce que la maladie progresse..
Premiers stades du cancer du sein, administration après 3 semaines
Dose de charge: 8 mg / kg, après 3 semaines, injecter le médicament à une dose de 6 mg / kg, puis à une dose d'entretien: 6 mg / kg toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse goutte à goutte de 90 minutes.
Si le manque dans l'administration prévue de trastuzumab était de 7 jours ou moins, le médicament doit être administré à une dose de 6 mg / kg dès que possible (sans attendre la prochaine administration prévue), puis il doit être administré 1 fois en 3 semaines conformément au calendrier établi. Si l'interruption de l'administration du médicament a duré plus de 7 jours, il est nécessaire de réintroduire la dose de charge de trastuzumab 8 mg / kg puis de poursuivre l'administration en mode 6 mg / kg toutes les 3 semaines.
Les patientes présentant un cancer du sein à un stade précoce doivent recevoir un traitement par Herceptin® pendant un an ou jusqu'à ce que la maladie progresse..

Ajustement de la dose
Pendant la période de myélosuppression réversible causée par la chimiothérapie, le traitement par Herceptin peut être poursuivi après la réduction de la dose de chimiothérapie ou son annulation temporaire, à condition que les complications dues à la neutropénie soient soigneusement contrôlées..
Une réduction de dose n'est pas nécessaire pour les patients âgés.

Effets secondaires

Ils peuvent être traités avec des analgésiques ou des antipyrétiques tels que la mépéridine ou le paracétamol, ou des antihistaminiques tels que la diphenhydramine. Parfois, les réactions à la perfusion à l'introduction d'Herceptin, qui se manifestent par un essoufflement, une hypotension artérielle, une respiration sifflante dans les poumons, un bronchospasme, une tachycardie, une diminution de la saturation en oxygène de l'hémoglobine et un syndrome de détresse respiratoire, peuvent être sévères et conduire à une issue potentiellement défavorable..
Cardiotoxicité: au cours du traitement par Herceptin, des signes d'insuffisance cardiaque peuvent se développer, tels qu'un essoufflement, une orthopnée, une augmentation de la toux, un œdème pulmonaire, un rythme à trois chaînons (rythme de galop), une diminution de la fraction d'éjection..
Conformément aux critères déterminant la dysfonction myocardique, le taux d'insuffisance cardiaque dans le traitement par Herceptin en association avec le paclitaxel était de 9 à 12%, par rapport à la monothérapie avec le paclitaxel - 1 à 4% et la monothérapie avec Herceptin - 6 à 9%. L'incidence la plus élevée de dysfonctionnement cardiaque a été observée chez les patients traités par Herceptin avec anthracycline / cyclophosphamide (27-28%), ce qui dépassait significativement le nombre d'effets indésirables rapportés chez les patients recevant uniquement de l'anthracycline / cyclophosphamide (7-10%). Lors de l'examen de l'état du système cardiovasculaire au cours du traitement par Herceptin, une insuffisance cardiaque symptomatique a été observée chez 2,2% des patients traités par Herceptin et docétaxel, et n'a pas été observée avec une monothérapie par docétaxel..

Contre-indications

Les contre-indications à l'utilisation d'Herceptin sont: l'hypersensibilité au trastuzumab ou à tout autre composant du médicament, incl. à l'alcool benzylique.
Avec précaution: cardiopathie ischémique; hypertension artérielle; insuffisance cardiaque; maladies pulmonaires concomitantes ou métastases aux poumons; traitement antérieur avec des médicaments cardiotoxiques, incl. anthracyclines / cyclophosphamide; traitement du cancer du sein à un stade précoce avec surexpression tumorale de HER2 chez les patientes ayant des antécédents documentés d'insuffisance cardiaque congestive; avec des arythmies résistantes au traitement; avec angine de poitrine nécessitant un traitement médicamenteux; avec des malformations cardiaques cliniquement significatives; avec infarctus du myocarde transmural selon les données ECG; avec une hypertension artérielle résistante au traitement; enfance (l'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été établies).

Grossesse

L'effet d'Herceptin sur le fœtus, ainsi que l'excrétion dans le lait maternel, n'est pas bien compris..
Aucune étude sur l'utilisation d'Herceptin chez la femme enceinte n'a été menée. L'utilisation d'Herceptin pendant la grossesse doit être évitée à moins que les bénéfices potentiels du traitement pour la mère ne l'emportent sur le risque potentiel pour le fœtus..
Étant donné que les immunoglobulines humaines G (et Herceptin est une molécule de la sous-classe des IgG1) sont sécrétées dans le lait maternel et que l’effet néfaste possible sur le bébé est inconnu, l’allaitement doit être évité pendant le traitement par Herceptin et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament..
Les études de reproduction menées sur des singes du genre Cynomolgus, recevant le médicament à des doses 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire chez l'homme (2 mg / kg), n'ont pas révélé d'effet tératogène du médicament. Au début (20 à 50 jours de grossesse) et à la fin (120 à 150 jours de grossesse) du développement fœtal, le trastuzumab a pénétré à travers le placenta. Il a été démontré que le trastuzumab est sécrété dans le lait maternel. La présence de trastuzumab dans le sérum des bébés singes n'a pas affecté leur croissance et leur développement de la naissance à l'âge d'un mois..
L'alcool benzylique, qui fait partie de l'eau bactériostatique en tant que conservateur, a un effet toxique sur les nouveau-nés et les enfants de moins de 3 ans.

Interaction avec d'autres médicaments

Aucune étude spéciale sur les interactions médicamenteuses d'Herceptin chez l'homme n'a été menée. Dans les études cliniques, aucune interaction cliniquement significative avec des médicaments utilisés de manière concomitante n'a été notée.
Le cyclophosphamide, la doxorubicine, l'épirubicine augmentent le risque de cardiotoxicité.
Herceptin est incompatible avec une solution de glucose à 5% en raison de la possibilité d'agrégation des protéines.
Herceptin ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
La solution Herceptin est compatible avec les poches de perfusion en PVC et PE.

Surdosage

Dans les études cliniques, aucun cas de surdosage n'a été signalé. L'administration d'Herceptin à des doses uniques supérieures à 10 mg / kg n'a pas été étudiée..

Conditions de stockage

Le médicament Herceptin doit être conservé hors de la portée des enfants à une température de 2 ° à 8 ° C. La durée de conservation est de 4 ans. Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Formulaire de décharge

Herceptin est disponible sous forme de lyophilisat.
- lyophilisat (150 mg de trastuzumab) / 1 flacon + 20 ml de solvant / 1 flacon / emballage;
- lyophilisat (440 mg de trastuzumab) / 1 flacon + 20 ml de solvant / 1 flacon / emballage.

Mode d'emploi HERCEPTIN (HERCEPTIN)

Forme de libération, composition et emballage

Lyophilisat pour la préparation de solution pour perfusion du blanc au jaune clair; la solution reconstituée est limpide ou légèrement opalescente, incolore ou jaune clair.

1 fl.
trastuzumab150 mg

Excipients: chlorhydrate de L-histidine - 3,36 mg, L-histidine - 2,16 mg, α, α-tréhalose dihydraté - 136,2 mg, polysorbate 20 - 0,6 mg.

flacons en verre incolore (1) - emballages en carton.

effet pharmacologique

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé dérivé d'ADN recombinant qui interagit sélectivement avec le domaine extracellulaire des récepteurs du facteur de croissance épidermique humain de type 2 (HER2). Ces anticorps sont des IgGl, constitués de régions humaines (régions constantes de chaînes lourdes) et déterminant la complémentarité des régions murines de l'anticorps p185 HER2 à HER2.

Le proto-oncogène HER2 ou c-erB2 code pour une protéine de type récepteur transmembranaire de 185 kDa qui est structurellement similaire à d'autres membres de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique. La surexpression de HER2 se trouve dans le tissu du cancer du sein primitif (BC) chez 25 à 30% des patients et dans le tissu du cancer gastrique avancé chez 6,8 à 42,6% des patients. L'amplification du gène HER2 conduit à une surexpression de la protéine HER2 sur la membrane des cellules tumorales, qui à son tour provoque une activation permanente du récepteur HER2.

Des études montrent que les patientes atteintes d'un cancer du sein qui ont noté une amplification ou une surexpression de HER2 dans le tissu tumoral ont une survie sans maladie plus faible que les patientes sans amplification ou surexpression de HER2 dans le tissu tumoral.

Le trastuzumab bloque la prolifération des cellules tumorales humaines avec surexpression de HER2 in vivo et in vitro. La cytotoxicité cellulaire invitro-dépendante des anticorps du trastuzumab cible principalement les cellules tumorales surexprimant

Études cliniques pour étudier l'efficacité du médicament

Cancer mammaire

Cancer du sein métastatique

Une monothérapie par Herceptin® a été réalisée dans le cadre d'essais cliniques chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique et d'une surexpression de HER2 qui n'ont pas répondu à un ou plusieurs schémas de chimiothérapie.

Herceptin ® a également été utilisé dans des essais cliniques en association avec le paclitaxel ou un médicament anthracycline (doxorubicine ou épirubicine) + cyclophosphamide (AC) en première ligne de traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression de HER2.

Les patients qui avaient déjà reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont reçu du paclitaxel (175 mg / m2 en perfusion de 3 heures) avec / sans Herceptin®. Les patients ont reçu Herceptin ® jusqu'à la progression de la maladie.

La monothérapie par Herceptin®, administrée en deuxième et troisième intention chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif, a eu un taux de réponse objective de 15% et une survie médiane de 13 mois..

L'utilisation d'Herceptin ® en association avec le paclitaxel en première ligne de traitement chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique et d'une surexpression de HER2 augmente le délai médian de progression de la maladie de 3,9 mois (de 3,0 à 6,9 mois), le taux de réponse tumorale et la survie à un an par rapport à l'utilisation d'un paclitaxel.

L'utilisation d'Herceptin ® en association avec le docétaxel en première ligne de traitement du cancer du sein métastatique HER2 positif a également été étudiée dans un essai contrôlé randomisé..

L'utilisation d'Herceptin ® en association avec le docétaxel augmente significativement le taux de réponse (61% contre 34%), le délai médian avant progression de la maladie de 5,6 mois et la survie médiane (de 22,7 à 31,2 mois) par rapport au docétaxel en monothérapie.

Traitement par Herceptin ® en association avec l'anastrozole

L'utilisation du médicament Herceptin® en association avec l'anastrozole dans le traitement du cancer du sein métastatique de première intention chez les femmes présentant une surexpression de HER-2 et des récepteurs hormonaux positifs (c'est-à-dire les récepteurs des œstrogènes et / ou de la progestérone) a été étudiée. Dans le groupe de femmes ayant reçu Herceptin ® en association avec l'anastrozole, la survie sans progression a été multipliée par 2 (de 2,4 mois (monothérapie avec anastrozole) à 4,8 mois (association d'anastrozole avec Herceptin ®)). Lors de l'utilisation de cette combinaison, une amélioration des indicateurs suivants a également été notée:

  • réponse globale (de 6,7% à 16,5%), fréquence de l'amélioration clinique (de 27,9% à 42,7%), délai de progression de la maladie (de 2,4 mois à 4,8 mois). Le délai de réponse et la durée de la réponse ne différaient pas entre les deux groupes. La survie globale médiane a augmenté de 4,6 mois. L'augmentation était statistiquement non significative, mais cliniquement significative car plus de 50% des patients ayant initialement reçu de l'anastrozole seul, après une progression de la maladie, ont été transférés vers un traitement par Herceptin ®. Un taux de survie d'au moins 2 ans a été observé chez 52% des femmes ayant reçu Herceptin ® et l'anastrozole, chez 45% des femmes n'ayant reçu que de l'anastrozole.

Les premiers stades du cancer du sein

L'utilisation d'Herceptin ® toutes les 3 semaines pendant 1 an dans le traitement adjuvant du cancer du sein HER2 positif chez les patientes après une chirurgie, l'achèvement de la chimiothérapie et de la radiothérapie (le cas échéant) par rapport au suivi a été étudié dans un essai randomisé multicentrique (HERA). Les patients à qui on a prescrit Herceptin® ont reçu une dose de charge initiale unique de 8 mg / kg, puis après 3 semaines une dose de 6 mg / kg, qui a été administrée toutes les 3 semaines pendant un an. Les résultats d'efficacité obtenus dans l'étude HERA sont résumés dans le tableau suivant.

Tableau 1. Résultats annuels d'efficacité de l'étude HERA.

219 (12,9%)
1474 (87,1%)

127 (7,5%)
1566 (92,5%)

® a augmenté de 7,6% (de 78,2% à 85,8%).

Cancer de l'estomac avancé

Les résultats d'efficacité de l'étude ToGA sont résumés dans le tableau 2. L'étude a inclus des patients n'ayant jamais reçu de traitement pour un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne HER2-positif inopérable localement avancé ou récidivant et / ou métastatique non éligible pour un traitement radical. Le critère d'évaluation principal était la survie globale, définie comme le temps écoulé entre le jour de la randomisation et le jour du décès, quelle qu'en soit la cause. Au moment de l'analyse, 349 de tous les patients randomisés étaient mortels:

  • 182 patients (62,8%) dans le groupe témoin et 167 patients (56,8%) dans le groupe principal. La plupart des décès étaient associés à une condition médicale sous-jacente.

La survie globale s'est améliorée de manière significative dans le groupe Herceptin® + capécitabine / 5-FU (5-FU) et cisplatine par rapport au groupe capécitabine / 5-FU et cisplatine (p = 0,0046, log rank). La survie médiane était de 11,1 mois pour la capécitabine / 5-FU et le cisplatine et de 13,8 mois pour Herceptin® + capécitabine / 5-FU et cisplatine, respectivement. Le risque de décès a diminué de 26% (hazard ratio [RR] 0,74 (intervalle de confiance (IC) à 95% 0,60-0,91)) dans le groupe Herzvntin ® par rapport au groupe capécitabine / 5-FU.

Les analyses de sous-groupes secondaires montrent que le traitement ciblé des tumeurs avec des niveaux plus élevés de protéine HER2 (IHC2 + / FISH + et IHC3 + / quel que soit le statut FISH) entraîne un effet de traitement plus élevé. La survie globale médiane dans le groupe à haute expression HER2 (IHC2 + / FISH +) était de 11,8 mois contre 16 mois (RR 0,65 (IC à 95% 0,51-0,83)) dans le groupe IHC3 + / quel que soit le statut FISH, et la survie médiane sans progression était 5,5 mois contre 7,6 mois (RR 0,64 (IC à 95% 0,51-0,79)), respectivement.

Tableau 2. Examen des données d'efficacité dans l'étude B018255.

ParamètreSans traitement médicamenteuxHerceptin ® 1 an N = 1693Valeur PRapport de risque
Survie sans maladie
- patients atteints du phénomène
- patients sans phénomène
ParamètreFP N = 290FP + H N = 294RR (IC à 95%)Valeur P
Survie globale, médiane, mois.11,113,80,74 (0,60-0,91)0,0046
Survie sans progression, médiane, mois.5.56,70,71 (0,59-0,85)0,0002
Délai avant progression de la maladie, médiane, mois.5,67,10,70 (0,58-0,85)0,0003
Taux de réponse général,%34,547,31,70 un (1,22-2,38)0,0017
Durée de la réponse, médiane, mois.4,86,90,54 (0,40-0,73)O.0001

FP + H: Fluoropyrimidine / Cisplatine + Herceptin ®

et l'odds ratio

IC - intervalle de confiance

Des anticorps anti-trastuzumab ont été détectés chez l'un des 903 patients, alors que les symptômes d'allergie à Herceptin ® étaient absents..

Données précliniques

Tératogénicité:

  • Les études de reproduction menées sur des singes cynomolgus traités avec le médicament à des doses 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire chez l'homme (2 mg / kg) n'ont pas révélé d'effet tératogène du médicament ou son effet négatif sur la fertilité. Cependant, lors de l'évaluation du risque de toxicité pour la reproduction chez l'homme, il faut garder à l'esprit le rôle important du récepteur HER2 dans le développement normal du fœtus chez les rongeurs, ainsi que la mort d'embryons chez les souris mutantes dépourvues de ce récepteur. Au début (20 à 50 jours de grossesse) et à la fin (120 à 150 jours de grossesse) du développement fœtal, le trastuzumab a pénétré à travers le placenta.

Lactation:

  • une étude menée sur des singes cynomolgus en lactation à des doses 25 fois la dose d'entretien hebdomadaire chez l'homme de 2 mg / kg d'Herceptin ®, a démontré que le trastuzumab est excrété dans le lait. La présence de trastuzumab dans le sérum des bébés singes n'a pas affecté leur croissance et leur développement de la naissance à l'âge d'un mois..

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du trastuzumab a été étudiée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique et à un stade précoce du cancer du sein. Dans les études de phase I, lorsque le médicament était administré sous forme de perfusions intraveineuses courtes à une dose de 10, 50, 100, 250 et 500 mg une fois par semaine, la pharmacocinétique était dose-dépendante. Avec l'augmentation de la dose, le T 1/2 moyen a augmenté et la clairance du médicament a diminué.

Cancer mammaire

Pharmacocinétique du trastuzumab en présence d'équilibre dans le cancer du sein (BC)

Pour évaluer la pharmacocinétique du trastuzumab dans le contexte de l'état d'équilibre chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métatastique après administration d'une dose de charge de trastuzumab (4 mg / kg) suivie d'une dose hebdomadaire de 2 mg / kg, une méthode pharmacocinétique de population a été utilisée en utilisant les données des études de phase I, phase II. et la recherche fondamentale de phase III. Dans cette analyse, la clairance typique du trastuzumab était de 0,225 L / jour, le volume de distribution était de 2,95 L et la phase terminale T 1/2 était de 28,5 jours (intervalle de confiance à 95%, intervalle de 25,5 à 32,8 jours). À la semaine 20, la concentration sérique de trastuzumab a atteint l'équilibre, l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) était de 578 mg × jour / L, les concentrations minimale (C min) et maximale (C max) étaient de 66 mg / ml et 110 mg / ml, respectivement. Le même délai est nécessaire pour l'élimination du trastuzumab après l'arrêt du médicament.

Lors de la prescription d'Herceptin® en mode adjuvant à des patientes présentant un cancer du sein au stade précoce selon un schéma de trois semaines (dose de charge de 8 mg / kg, suivie de 6 mg / kg toutes les 3 semaines), la concentration minimale de trastuzumab à l'état d'équilibre était de 63 mg / L au cycle 13 traitement et était comparable à celui des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique.

La prescription d'une chimiothérapie combinée (anthracycline / cyclofosfamide, paclitaxel ou docétaxel) n'a pas affecté la pharmacocinétique du trastuzumab. L'administration d'anastrozole n'a pas affecté la pharmacocinétique du trastuzumab..

Cancer de l'estomac avancé

Pharmacocinétique du trastuzumab en présence d'un état d'équilibre dans le cancer gastrique avancé

Pour évaluer la pharmacocinétique du trastuzumab dans le contexte d'un état d'équilibre chez les patients atteints d'un cancer gastrique avancé après administration de trastuzumab à une dose de charge de 8 mg / kg, suivie de l'introduction de 6 mg / kg toutes les 3 semaines, une méthode pharmacocinétique de population a été utilisée à partir des données d'une étude de phase III (BO18255). Dans cette analyse, la clairance du trastuzumab était de 0,378 L / jour, Vd - 3,91 L, T 1/2 à l'équilibre - 12,2 jours. L'ASC moyenne estimée à l'état d'équilibre (sur une période de 3 semaines à l'état d'équilibre) était de 1030 mg / jour / L, la C max médiane à l'état d'équilibre était de 128 mg / L et la C min médiane de 23 mg / L. Les concentrations d'équilibre sont atteintes au jour 49 (4 demi-vies d'équilibre), soit après environ 7 semaines.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers

Aucune étude pharmacocinétique distincte n'a été menée chez des patients âgés et des patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique..

Il n'a pas été démontré que l'âge affecte la distribution du trastuzumab.

Indications pour l'utilisation

Cancer mammaire

Cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2:

  • en monothérapie, après un ou plusieurs schémas de chimiothérapie;
  • en association avec le paclitaxel ou le docétaxel, en l'absence de chimiothérapie préalable (première ligne de traitement);
  • en association avec des inhibiteurs de l'aromatase avec des récepteurs hormonaux positifs (œstrogènes et / ou progestérone).

Stades précoces du cancer du sein avec surexpression tumorale de HER2 comme traitement adjuvant après la chirurgie, achèvement de la chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et de la radiothérapie.

Cancer de l'estomac avancé

Adénocarcinome fréquent de l'estomac ou de la jonction œsophagienne avec surexpression tumorale de HER2:

  • en association avec la capécitabine ou le 5-fluorouracile intraveineux et le platine en l'absence de traitement anticancéreux antérieur pour la maladie métastatique.

Schéma posologique

Le test de l'expression tumorale de HER2 est obligatoire avant de commencer le traitement par Herceptin®.

Herceptin ® est injecté uniquement par voie intraveineuse! Ne pas administrer le médicament par voie intramusculaire ou en bolus!

Herceptin ® n'est pas compatible avec une solution de glucose à 5% en raison de la possibilité d'agrégation des protéines. Herceptin ® ne doit pas être mélangé ou dilué avec d'autres médicaments.

La solution Herceptin ® est compatible avec les poches de perfusion en polychlorure de vinyle, polyéthylène et polypropylène.

La préparation du médicament pour l'administration doit être effectuée dans des conditions aseptiques. Le contenu d'un flacon de 150 mg d'Herceptin ® est dilué dans 7,2 ml d'eau stérile pour injection

Lors de la dissolution, une mousse excessive doit être évitée, ce dernier peut rendre difficile la collecte de la dose requise du médicament dans le flacon.

Instructions de préparation du concentré

1. À l'aide d'une seringue stérile, injectez lentement 7,2 ml d'eau stérile pour injection dans un flacon de 150 mg d'Herceptin ®, en dirigeant un jet de liquide directement sur le lyophilisat..

2. Pour dissoudre, secouez doucement le flacon avec des mouvements de rotation. Ne secoue pas!

Lorsque le médicament se dissout, une petite quantité de mousse se forme souvent. Pour éviter cela, laissez la solution reposer pendant environ 5 minutes. Le concentré préparé doit être clair et incolore ou avoir une couleur jaune pâle.

Conditions de stockage du concentré préparé

Une bouteille de 150 mg du médicament n'est utilisée qu'une seule fois.

Le concentré de solution Herceptin ® est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température de 2 à 8 ° C après dissolution avec de l'eau stérile pour injection. Ne pas congeler!

La dilution du concentré doit être effectuée immédiatement après sa préparation. Dans des cas exceptionnels, le concentré peut être conservé pendant 24 heures au maximum à une température de 2 à 8 ° C, si la dilution du concentré a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Dans le même temps, le spécialiste qui a préparé le concentré est responsable des conditions de stockage (règles de stockage et durée).

Instructions pour préparer la solution pour perfusion

Déterminez le volume de la solution:

    nécessaire pour administrer une dose de charge de trastuzumab égale à 4 mg / kg de poids corporel, ou une dose d'entretien égale à 2 mg / kg, est déterminée par la formule suivante:

Volume (ml) = (poids corporel (kg) x dose (charge de 4 mg / kg ou entretien de 2 mg / kg)):

  • (21 (mg / ml, concentration de la solution préparée)).

  • nécessaire pour administrer une dose de charge de trastuzumab égale à 8 mg / kg de poids corporel, ou une dose d'entretien égale à 6 mg / kg toutes les 3 semaines, est déterminée par la formule suivante:
  • Volume (ml) = (poids corporel (kg) x dose (charge 8 mg / kg ou entretien 6 mg / kg)):

    • (21 (mg / ml, concentration de la solution préparée)).

    Le volume approprié doit être prélevé du flacon contenant le concentré préparé et introduit dans une poche pour perfusion contenant 250 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9%. La poche de perfusion doit ensuite être doucement retournée pour mélanger la solution, en évitant la formation de mousse. Avant l'introduction, la solution doit être vérifiée (visuellement) pour l'absence d'impuretés mécaniques et de changements de couleur. La solution pour perfusion est administrée immédiatement après sa préparation..

    Dans des cas exceptionnels, la solution préparée pour perfusion peut être conservée pendant 24 heures au maximum à une température de 2 à 8 ° C, si la dilution du concentré et la préparation de la solution pour perfusion ont eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Dans le même temps, le spécialiste qui a préparé la solution est responsable des conditions de stockage (règles de stockage et durée).

    Schéma posologique standard

    Lors de chaque administration de trastuzumab, le patient doit être étroitement surveillé afin de déceler des frissons, de la fièvre et d’autres réactions liées à la perfusion..

    Dose de charge:

    • 4 mg / kg de poids corporel en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Au cours de chaque administration de trastuzumab, le patient doit être étroitement surveillé pour des frissons, de la fièvre et d'autres réactions liées à la perfusion. En cas de réactions à la perfusion, la perfusion est interrompue. Après la disparition des symptômes, la perfusion est reprise..

    Dose d'entretien:

    • 2 mg / kg de poids corporel une fois par semaine. Si la dose précédente a été bien tolérée, le médicament peut être administré en perfusion goutte à goutte de 30 minutes. Lors de chaque administration de trastuzumab, le patient doit être étroitement surveillé afin de détecter tout frisson, fièvre et autres réactions liées à la perfusion..

    Dans les essais cliniques, les patients ont reçu Herceptin ® jusqu'à progression de la maladie.

    Administration alternative - après 3 semaines

    Dose de charge: 8 mg / kg, après 3 semaines, administrer le médicament à une dose de 6 mg / kg, puis en dose d'entretien:

    • 6 mg / kg toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la dose précédente a été bien tolérée, le médicament peut être administré en perfusion goutte à goutte de 30 minutes.

    Si l’absence d’administration prévue de trastuzumab est de 7 jours ou moins, le médicament doit être administré à une dose de 6 mg / kg dès que possible (sans attendre la prochaine administration prévue), puis administré une fois toutes les 3 semaines conformément au calendrier établi..

    Si l'interruption de l'administration du médicament est supérieure à 7 jours, il est nécessaire de réintroduire la dose de charge de trastuzumab (8 mg / kg, sous la forme d'une perfusion IV goutte à goutte de 90 minutes) puis de poursuivre l'administration en mode 6 mg / kg toutes les 3 semaines.

    Dans les études cliniques, des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou d'un cancer gastrique avancé ont reçu Herceptin ® jusqu'à ce que la maladie progresse. Les patientes présentant un cancer du sein à un stade précoce doivent recevoir un traitement par Herceptin ® pendant 1 an ou jusqu'à ce que la maladie progresse..

    Lors des essais cliniques, la dose d'Herceptin ® n'a pas été réduite. Pendant la période d'apparition de la myélosuppression réversible causée par la chimiothérapie, le traitement par Herceptin ® peut être poursuivi après une diminution de la dose de chimiothérapie ou son annulation temporaire, à condition que les complications causées par la neutropénie soient soigneusement contrôlées.

    Instructions spéciales pour le dosage

    Patients séniles. Les données n'indiquent aucun changement dans la distribution d'Herceptin ® en fonction de l'âge. Dans les essais cliniques, la dose chez les patients âgés n'a pas été réduite.

    Les enfants. L'efficacité et la sécurité d'utilisation chez les enfants n'ont pas été établies..

    Effets secondaires

    Cancer mammaire

    Cancer du sein métastatique

    Dans deux études majeures, des patients ont reçu Herceptin® seul ou en association avec le paclitaxel. Le développement d'effets indésirables est possible chez environ 50% des patients. Les effets indésirables les plus courants sont des symptômes de réactions à la perfusion, tels que des frissons, de la fièvre, survenant généralement après la première perfusion du médicament..

    Les effets indésirables suivants associés à Herceptin® sont survenus chez ≥ 10% des patients dans deux études de premier plan:

    du corps dans son ensemble: douleur abdominale, faiblesse, douleur thoracique, frissons, fièvre, maux de tête, douleur;

    du système digestif: diarrhée, nausées, vomissements;

    du système musculo-squelettique: arthralgie, myalgie;

    de la peau et de la graisse sous-cutanée:

    • téméraire.

    Les effets indésirables suivants associés à Herceptin ® sont survenus chez> 1% des patients et dans l'ensemble du corps: maux de dos, syndrome grippal, infections, cervicalgie, malaise, réactions d'hypersensibilité;

    du côté du système cardiovasculaire: vasodilatation, tachycardie supraventriculaire, hypotension artérielle, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, palpitations;

    du système digestif: anorexie, constipation, dyspepsie;

    du système hématopoïétique et lymphatique: leucopénie;

    du côté du métabolisme: œdème périphérique, œdème;

    du système musculo-squelettique: ossalgie;

    du système nerveux: anxiété, dépression, étourdissements, insomnie, paresthésie, somnolence, hypertonie musculaire, neuropathie périphérique;

    du système respiratoire: asthme, augmentation de la toux, essoufflement, saignements de nez, altération de la fonction pulmonaire, épanchement pleural, pharyngite, rhinite, sinusite;

    du système génito-urinaire: infections des voies urinaires;

    de la peau et de la graisse sous-cutanée:

    • démangeaisons, transpiration, altération de la structure des ongles, peau sèche, alopécie, acné, éruption maculopapuleuse.

    Dans un autre essai clinique randomisé, des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ont reçu du docétaxel avec ou sans Herceptin®. Le tableau ci-dessous résume les événements indésirables non hématologiques courants rapportés chez ≥ 10% des patients selon le traitement..

    Tableau 3. Evénements indésirables non hématologiques fréquents survenant chez ≥ 10% des patients, selon le traitement.

    Système corporelPhénomène indésirableHerceptin ® + docétaxel
    N = 92 (%)
    Docétaxel
    N = 94 (%)
    Du corps dans son ensemble et au site d'injectionasthénie
    œdème périphérique
    fatigue
    mucite
    pyrexie
    douleur
    léthargie
    douleur thoracique
    syndrome grippal
    frissons
    45
    40
    24
    23
    29
    12
    7
    Onze
    12
    Onze
    41
    35
    21
    22
    15
    neuf
    Onze
    cinq
    2
    1
    De la peau et
    graisse sous cutanée
    fibre
    alopécie
    violation de la structure des ongles
    téméraire
    érythème
    67
    17
    24
    23
    54
    21
    12
    Onze
    Côté système
    digestion
    la nausée
    la diarrhée
    vomissement
    constipation
    stomatite
    maux d'estomac
    dyspepsie
    43
    43
    29
    27
    20
    12
    Quatorze
    41
    36
    22
    23
    Quatorze
    12
    cinq
    Du nerveux
    systèmes
    paresthésies
    mal de crâne
    dysgueusie
    hypesthésie
    32
    21
    Quatorze
    Onze
    21
    18
    12
    cinq
    Chez osteo-
    système musculaire
    myalgie
    arthralgie
    douleur aux membres
    mal au dos
    ossalgie
    27
    27
    seize
    Dix
    Quatorze
    26
    20
    seize
    Quatorze
    6
    Du côté
    respiratoire
    systèmes
    toux
    dyspnée
    mal de gorge et larynx
    saignement de nez
    rhinorrhée
    13
    Quatorze
    seize
    18
    12
    seize
    15
    neuf
    cinq
    1
    Infections et invasionsrhinopharyngite156
    De la part de l'organe de la visionaugmentation de la conjonctivite larmoyante21
    12
    Dix
    7
    Du cardiovasculairelymphœdèmeOnze6
    Du côté du métabolismeanorexie
    gain de poids
    22
    15
    13
    6
    De la sphère mentaleinsomnieOnze4
    Blessures, empoisonnements et complications des procéduresdommages toxiques aux plaques à onglesOnze7

    Dans une étude randomisée en ouvert (TAnDEM) comparant le traitement avec Herceptin® en association avec l'anastrazole et l'anastrazole en monothérapie chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, de nouveaux événements indésirables ne se sont pas développés et une augmentation de l'incidence des effets indésirables déjà rapportée dans d'autres essais cliniques chez des patientes atteintes d'un cancer métastatique sein, non observé.

    Les premiers stades du cancer du sein

    Le tableau 4 montre les effets indésirables rapportés dans l'année chez ≥ 1% des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce inclus dans l'étude randomisée ouverte HERA.

    Tableau 4. Evénements indésirables enregistrés dans un délai d'un an chez ≥ 1% des patients, conformément au traitement.

    Système corporelÉvénement indésirable (EI)Sans traitement prsharagam Herceptin ® N = 1708 N (%)Herceptin ® pendant 1 an N = 1678 N (%)
    Nombre total de patients avec au moins un EI
    Nombre total d'EI
    792 (46)

    2251

    1179 (70)

    5248

    Du système musculo-squelettiquearthralgie *
    mal au dos*
    douleur aux membres
    myalgie *
    ossalgie
    mal d'épaule
    douleur thoracique
    spasmes musculaires *
    musculo-squelettique
    douleur
    98 (6)
    59 (3)
    45 (3)
    17 (® plus souvent (avec une différence> 2%) que dans le groupe témoin (sans traitement par Herceptin ®) peuvent donc être associés à un traitement par Herceptin ®.

    Cancer de l'estomac avancé

    Le tableau 5 résume les événements indésirables fréquemment observés dans une étude de phase III randomisée, ouverte et multicentrique de trastuzumab en association avec la fluoropyrimidine et le cisplatine par rapport à la chimiothérapie seule dans le traitement de première intention du cancer gastrique avancé HER2-positif (étude ToGA, B018255E).

    Tableau 5. Evénements indésirables fréquents (de toute gravité avec une fréquence d'au moins 10%).

    Système corporel / événement indésirableFluoropyrimidine / cisplatine N = 290 (%)Trastuzumab / Fluoropyrimidine / Cisplatine N = 294 (%)
    Du système digestif
    La nausée184 (63)197 (67)
    Vomissement134 (46)147 (50)
    La diarrhée80 (28)109 (37)
    Constipation93 (32)75 (26)
    Stomatite43 (15)72 (24)
    Maux d'estomac42 (14)46 (16)
    Du système hématopoïétique et lymphatique
    Neutropénie165 (57)157 (53)
    Anémie61 (21)81 (28)
    Thrombocytopénie33 (11)47 (16)
    Du corps dans son ensemble et au site d'injection
    Fatigue82 (28)102 (35)
    Asthénie53 (18)55 (19)
    Pyrexie36 (12)54 (18)
    Mucosite18 (6)37 (13)
    Du côté du métabolisme
    Anorexie133 (46)135 (46)
    Perte de poids40 (14)69 (23)
    Du côté de la peau et de la graisse sous-cutanée
    Syndrome d'érythrodysthésie palmo-plantaire64 (22)75 (26)
    Alopécie27 (9)32 (11)
    Du système urinaire
    Insuffisance rénale39 (13)47 (16)
    Du système respiratoire
    Hoquet28 (10)34 (12)
    Du système nerveux
    Vertiges28 (10)31 (11)
    Infections et infasies
    La nasopharyngite17 (6)37 (13)

    Les informations ci-dessous s'appliquent à toutes les indications

    Des frissons et / ou de la fièvre sont fréquents lors de la première perfusion. De plus, les symptômes suivants peuvent survenir: nausées, vomissements, douleur, tremblements, maux de tête, toux, étourdissements, asthénie et hypertension. Habituellement, ces symptômes sont légers ou modérés et surviennent rarement lors de perfusions répétées d'Herceptin ®. Ils peuvent être arrêtés avec des analgésiques ou des antipyrétiques tels que:

    • mépéridine, paracétamol ou antihistaminiques tels que la diphenhydramine. Parfois, les réactions à la perfusion à l'administration d'Herceptin ®, qui se manifestent par un essoufflement, une hypotension artérielle, une respiration sifflante dans les poumons, un bronchospasme, une tachycardie, une diminution de la saturation en oxygène de l'hémoglobine et une détresse respiratoire, peuvent être graves et entraîner une issue potentiellement fatale..

    Dans des cas isolés, des réactions anaphylactoïdes ont été observées.

    Cancer mammaire

    Pendant le traitement par Herceptin ®, des signes d'insuffisance cardiaque peuvent apparaître, tels que:

    • essoufflement, orthopnée, augmentation de la toux, œdème pulmonaire, rythme à trois chaînons (galop), diminution de la fraction d'éjection.

    Conformément aux critères déterminant la dysfonction myocardique, le taux d'insuffisance cardiaque pendant le traitement par Herceptin ® en association au paclitaxel dans les principaux essais cliniques était de 9 à 12% par rapport à la monothérapie au paclitaxel - 1-4%, en monothérapie avec Herceptin ® - 6-9%... L'incidence la plus élevée de dysfonctionnement cardiaque a été observée chez les patients traités par Herceptin avec anthracycline / cyclophosphamide (27 à 28%), ce qui dépassait significativement le nombre d'effets indésirables rapportés chez les patients recevant uniquement de l'anthracycline / cyclophosphamide (7 à 10%). Dans les études ultérieures, avec observation prospective de l'état du système cardiovasculaire pendant le traitement par Herceptin®, une insuffisance cardiaque symptomatique a été notée chez 2,2% des patients traités par Herceptin® et docétaxel; elle n'a pas été observée avec le docétaxel seul..

    Chez les patients ayant reçu Herceptin ® en traitement adjuvant pendant 1 an (étude HERA), l'incidence de l'insuffisance cardiaque chronique de classe fonctionnelle III-IV selon NYHA (classification de la New York Heart Association) était de 0,6%. La demi-vie d'élimination médiane étant de 28,5 jours (intervalle de confiance (IC) à 95%, plage de 25,5 à 32,8 jours), le trastuzumab peut être détecté dans le sérum après l'arrêt du traitement pendant 20 semaines (IC à 95%, plage de 18 à 24 semaines). La prescription d'anthracycline pendant cette période peut augmenter le risque de développer une insuffisance cardiaque.Par conséquent, avec une surveillance attentive du système cardiovasculaire, il est nécessaire d'évaluer le risque / bénéfice attendu du traitement..

    Cancer de l'estomac avancé

    Au stade du dépistage de l'étude ToGA, la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) dans le groupe fluoropyrimidine / cisplatine était de 64% (intervalle de 48 à 90%) et dans le groupe fluoropyrimidine / cisplatine + Herceptin® - 65% (intervalle de 50 à 86%). Dans la plupart des cas, la diminution de la FEVG dans l'étude ToGA était asymptomatique, à l'exception d'un patient recevant Herceptin, chez qui la diminution de la FEVG était accompagnée de signes d'insuffisance cardiaque..

    Vous trouverez ci-dessous les résultats généralisés des changements de la FEVG par rapport aux indicateurs au stade de la sélection..

    Diminution de la LVEF: valeur la plus basse après l'étape de dépistageFluoropyrimidine / Cisplatine N = 290 (% de patients dans chaque groupe de traitement)Trastuzumab / Fluoropyrimidine / Cisplatine N = 294 (% des patients dans chaque groupe de traitement)
    * Diminution de la FEVG ≥ 10% à ® + fluoropyrimidine / cisplatine, n = 237).

    En général, il n'y avait pas de différence significative de cardiotoxicité entre le groupe principal et le groupe témoin. Dans le groupe de traitement par fluoropyrimidine / cisplatine (N = 290) et le groupe de traitement par trastuzumab / fluoropyrimidine / cisplatine (N = 294), des événements cardiaques indésirables de toute gravité sont survenus chez 6% des patients. Des phénomènes de gravité ≥ 3 (NCIPCAE V3.0) sont survenus chez 3% des patients du groupe fluoropyrimidine / cisplatine (9 patients ont eu 9 événements) et 1% des patients du groupe trastuzumab / fluoropyrimidine / cisplatine (4 patients ont eu 5 événements).

    Cancer mammaire

    Lorsqu'une monothérapie par Herceptin ® est utilisée pour le cancer du sein métastatique, les manifestations d'hématotoxicité sont rares. La leucopénie, la thrombocytopénie et l'anémie de grade 3 selon la classification de l'OMS sont notées chez moins de 1% des patients. Il n'y avait aucun signe d'hématotoxicité de grade 4.

    Chez les patients recevant Herceptin® en association avec le paclitaxel, il y a eu une augmentation de l'incidence de l'hématotoxicité par rapport aux patients recevant le paclitaxel en monothérapie (34% et 21%, respectivement).

    L'incidence de la toxicité hématologique a également augmenté dans le groupe de patients traités par Herceptin® et docétaxel par rapport au docétaxel en monothérapie (32% et 22%) de neutropénie de grade 3 et 4, respectivement, selon les critères généraux de toxicité du National Cancer Institute (NCI-CTC)... L'incidence de la neutropénie fébrile / septicémie neutropénique a augmenté chez les patients traités par Herceptin® en association avec le docétaxel (23% et 17%, respectivement). Dans l'étude HERA, une toxicité hématologique de grade 3 et 4 selon les critères de toxicité NCI-CTC a été observée chez 0,4% des patients recevant Herceptin®, contre 0,6% chez les patients n'ayant pas reçu Herceptin®.

    Cancer de l'estomac avancé

    Les événements indésirables hématopoïétiques et lymphatiques de grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés, survenant avec une fréquence d'au moins 1% dans chaque groupe de traitement, sont présentés ci-dessous..

    Fluoropyrimidine / Cisplatine N = 290 (% de patients dans chaque groupe de traitement)Trastuzumab / Fluoropyrimidine / Cisplatine N = 294 (% des patients dans chaque groupe de traitement)
    Neutropénie30%27%
    AnémieDix%12%
    Neutropénie fébrile3%cinq%
    Thrombocytopénie3%cinq%

    Le nombre total de patients ayant présenté des événements indésirables ≥ 3 degrés de toxicité NCI CTCAE v3.0 sur la partie du système hématopoïétique et lymphatique a été de 38% dans le groupe fluoropyrimidine / cisplatine et de 40% dans le groupe Herceptin® + fluoropyrimidine / cisplatine..

    En général, il n'y avait pas de différences significatives de toxicité hématologique entre le groupe principal et le groupe témoin..

    Hépato- et néphrotoxicité

    Cancer mammaire

    En monothérapie par Herceptin ®, une hépatotoxicité de grade 3 ou 4 selon la classification de l'OMS a été observée chez 12% des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Chez 60% d'entre eux, les phénomènes d'hépatotoxicité se sont accompagnés de la progression de l'atteinte hépatique métastatique. Chez les patients traités par Herceptin ® et paclitaxel, les hépatotoxicités de grade 3 et 4 selon la classification de l'OMS sont survenues moins fréquemment qu'avec le paclitaxel en monothérapie (7% et 15%, respectivement). Une néphrotoxicité de grades 3 et 4 ne s'est pas développée.

    Cancer de l'estomac avancé

    Dans l'étude ToGA, aucune différence significative dans la survenue d'hépato et de néphrotoxicité n'a été observée entre les deux groupes de traitement étudiés (Herceptin® et fluoropyrimidine + cisplatine; fluoropyrimidine + cisplatine)..

    Il n'y a pas eu d'augmentation significative de la néphrotoxicité de grade ≥3 selon la classification NCICCAE (v3.0) dans le groupe Herceptin® et fluoropyrimidine + cisplatine par rapport au groupe fluoropyrimidine + cisplatine (3% et 2%, respectivement). Le seul événement indésirable de toxicité de grade ≥3 selon la classification NCI CTCAE (v3.0) du foie et des voies biliaires était l'hyperbilirubinémie. Dans le même temps, il n'y a pas eu d'augmentation significative de l'incidence de ce phénomène dans le groupe Herceptin® et fluoropyrimidine + cisplatine, par rapport au groupe fluoropyrimidine + cisplatine (1% et Diarrhée

    Cancer mammaire

    Avec la monothérapie avec Herceptin ®, une diarrhée a été observée chez 27% des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Une augmentation de l'incidence de la diarrhée, principalement de gravité légère à modérée, a également été observée chez les patients ayant reçu une association d'Herceptin ® et du paclitaxel par rapport aux patients ayant reçu une monothérapie par paclitaxel..

    Chez les patientes présentant un cancer du sein à un stade précoce (étude HERA), la diarrhée est survenue à une fréquence de 7%.

    Cancer de l'estomac avancé

    Dans l'étude ToGA, 109 patients (37%) du groupe Herceptin® et fluoropyrimidine + cisplatine et 80 patients (28%) du groupe témoin ont présenté une diarrhée de gravité variable.

    Lors de l'utilisation de la classification NCITCAE (v3.0), une diarrhée de gravité ≥3 a été enregistrée chez 4% des patients du groupe fluoropyrimidine / cisplatine et chez 9% du groupe Herceptin® + fluoropyrimidine / cisplatine.

    L'incidence des infections, principalement des infections légères des voies respiratoires supérieures, qui n'avaient pas beaucoup de signification clinique, ainsi que des infections associées aux cathéters, était plus élevée pendant le traitement par Herceptin ®.

    Effets indésirables graves

    Au moins un cas des effets indésirables graves suivants a été rapporté chez au moins un patient ayant reçu Herceptin® ou Herceptin® en monothérapie en association avec une chimiothérapie dans les essais cliniques.

    Du côté du corps dans son ensemble:

    • réactions d'hypersensibilité, anaphylaxie et choc anaphylactique, ataxie, septicémie, frissons et fièvre, asthénie, fièvre, tremblements, maux de tête, parésie, douleur thoracique, fatigue.

    Du côté du système cardiovasculaire: cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive, augmentation de l'insuffisance cardiaque congestive, diminution de la fraction d'éjection, hypotension, épanchement péricardique, bradycardie, troubles cérébro-vasculaires. Du système digestif:

    • hépatotoxicité, diarrhée, nausées et vomissements.

    Du système hématopoïétique et lymphatique:

    • leucémie, neutropénie fébrile, neutropénie, thrombocytopénie.

    Infections:

    • phlegmon, érysipèle.

    Du système respiratoire:

    • bronchospasme, détresse respiratoire, œdème pulmonaire aigu, insuffisance respiratoire.

    Du côté de la peau et de la graisse sous-cutanée:

    • téméraire.

    Les effets indésirables graves supplémentaires suivants ont été observés chez au moins un patient lors de l'utilisation du médicament après la commercialisation:

    du corps dans son ensemble: réactions à la perfusion, œdème périphérique, ossalgie, coma, méningite, œdème cérébral, troubles de la pensée;

    de la part du système cardiovasculaire: insuffisance cardiaque, choc cardiogénique, péricardite, hypertension;

    du système digestif: pancréatite, insuffisance hépatique, jaunisse;

    du système hématopoïétique et lymphatique: anémie, hypoprothrombinémie;

    du système musculo-squelettique: myalgie;

    du côté du système respiratoire: essoufflement, hypoxie, œdème laryngé, détresse respiratoire aiguë, syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte, épanchement pleural, infiltrats pulmonaires, pneumonie, pneumopathie, fibrose pulmonaire;

    du système urinaire: glomérulonéphropathie, insuffisance rénale;

    de la peau et de la graisse sous-cutanée: dermatite, urticaire;

    des sens:

    • surdité.

    Contre-indications d'utilisation

    Hypersensibilité au trastuzumab ou à tout autre composant du médicament.

    À utiliser avec prudence lorsque:

    Cardiopathie ischémique, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, maladies pulmonaires concomitantes ou métastases pulmonaires, traitement antérieur par des médicaments cardiotoxiques, incl. anthracyclines / cyclophosphamide.

    Grossesse et allaitement

    En raison de l'expérience limitée de l'utilisation d'Herceptin® pendant la grossesse, Herceptin® est contre-indiqué chez la femme enceinte. On ne sait pas si Herceptin ® est excrété dans le lait. Étant donné que les immunoglobulines humaines de classe G (Herceptin ® est une molécule de la sous-classe IgGl) sont sécrétées dans le lait maternel et que l’effet néfaste possible sur l’enfant est inconnu, pendant le traitement par Herceptin ® et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament, l’allaitement doit être évité..

    instructions spéciales

    Le traitement par Herceptin ® ne doit être effectué que sous la supervision d'un oncologue. Rarement, avec l'introduction d'Herceptin ®, des effets indésirables sévères liés à la perfusion sont survenus:

    • essoufflement, hypotension, respiration sifflante dans les poumons, bronchospasme, tachycardie, diminution de la saturation en oxygène de l'hémoglobine et détresse respiratoire, qui nécessitent l'arrêt du médicament et une observation attentive du patient jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent. Un traitement efficace pour les réactions graves est l'utilisation de l'inhalation d'oxygène, de bêta-adrénostimulants, de glucocorticostéroïdes. Dans de rares cas, ces réactions ont été associées à une issue fatale. Le risque de développer des réactions mortelles à la perfusion est plus élevé chez les patients atteints de dyspnée au repos, causée par des métastases aux poumons ou des maladies concomitantes, par conséquent, lors du traitement de ces patients, une extrême prudence doit être exercée, en comparant soigneusement les avantages de l'utilisation du médicament avec son risque..

    Lors de l'utilisation d'Herceptin ® au cours de la période post-enregistrement, des événements pulmonaires graves ont été rarement enregistrés, parfois accompagnés d'un résultat mortel. De plus, de rares cas d'infiltrats pulmonaires, de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie, de pneumonie, d'épanchement pleural, de détresse respiratoire, d'œdème pulmonaire aigu et d'insuffisance pulmonaire ont été observés. Ces phénomènes se sont produits à la fois pendant la perfusion (en tant que manifestations de réactions à la perfusion) et après l'administration du médicament. Le risque de réactions pulmonaires sévères est plus élevé chez les patients atteints de maladie pulmonaire métastatique, de maladies concomitantes, accompagnées de dyspnée au repos.

    Insuffisance cardiaque (classe fonctionnelle II-IV de la NYHA), notée après un traitement par Herceptin® en monothérapie ou en association avec du paclitaxel après une chimiothérapie

    anthracyclines (doxorubicine ou épirubicine), peuvent être modérées ou sévères et dans certains cas peuvent être mortelles.

    Lors du traitement de patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique préexistante, une hypertension artérielle ou une cardiopathie ischémique établie, et chez les patients présentant un cancer du sein précoce et une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de 55% ou moins, des précautions particulières doivent être prises. Les patients qui doivent prescrire le médicament Herceptin ®, en particulier ceux qui ont déjà reçu des médicaments de la série des anthracyclines et du cyclophosphamide, doivent d'abord subir un examen cardiaque approfondi, comprenant une anamnèse, un examen physique, une électrocardiographie, une échocardiographie et / ou une ventriculographie radioisotopique. Avant de commencer le traitement par Herceptin ®, il est nécessaire de comparer soigneusement les bénéfices et les risques possibles de sa nomination.

    Étant donné qu'au stade précoce des patientes atteintes d'un cancer du sein ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, des arythmies non contrôlées à haut risque, une angine de poitrine nécessitant un traitement médicamenteux, des malformations cardiaques cliniquement significatives, des signes d'infarctus transmural du myocarde selon les données ECG, une hypertension artérielle mal contrôlée HERA n'a pas participé à l'étude. alors il n'y a pas d'information sur le rapport bénéfice / risque chez ces patients, et par conséquent, un traitement médicamenteux n'est pas recommandé pour ces patients. Pendant le traitement par Herceptin ®, il est nécessaire d'examiner la fonction cardiaque tous les 3 mois. La surveillance de la fonction cardiaque peut aider à identifier les patients atteints de dysfonctionnement myocardique.

    Pour un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique, il est conseillé de surveiller la condition plus souvent (par exemple, toutes les 6-8 semaines).

    En présence d'une diminution persistante de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, même en l'absence de symptômes cliniques, il est nécessaire d'envisager la possibilité d'interrompre le traitement par Herceptin®, à condition que cela ne donne pas un effet clinique clair chez un patient particulier. Avec une diminution de la FEVG de 10 points par rapport à la valeur initiale et / ou inférieure à 50%, le traitement par Herceptin® doit être interrompu et une deuxième étude de la FEVG après 3 semaines, si la FEVG ne s'est pas améliorée, le traitement doit être annulé, sauf si le bénéfice de son utilisation pour un patient particulier ne dépasse pas significativement le risque. Si des symptômes d'insuffisance cardiaque apparaissent pendant le traitement par Herceptin ®, un traitement standard doit être prescrit. Chez les patients présentant des symptômes cliniquement significatifs d'insuffisance cardiaque, le traitement par Herceptin® doit être interrompu à moins que les bénéfices de son utilisation pour un patient particulier l'emportent significativement sur le risque..

    L'innocuité de la poursuite ou du renouvellement du traitement par Herceptin ® chez les patients ayant présenté une cardiotoxicité n'a pas été étudiée dans le cadre d'études prospectives. Cependant, la plupart des patients qui ont développé une insuffisance cardiaque dans les études de base se sont améliorés avec un traitement médicamenteux standard comprenant des diurétiques, des glycosides cardiaques et / ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine..

    La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques chez qui le traitement par Herceptin® est efficace ont poursuivi leur traitement hebdomadaire par Herceptin® sans aggraver leur maladie cardiaque.

    L'eau stérile pour injection utilisée pour diluer le contenu du flacon de 150 mg d'Herceptin® ne contient pas d'alcool benzylique.

    Surdosage

    Dans les études cliniques, aucun cas de surdosage n'a été observé. L'introduction du médicament Herceptin ® en doses uniques supérieures à 10 mg / kg n'a pas été étudiée.

    Interactions médicamenteuses

    Aucune étude spéciale sur les interactions médicamenteuses du médicament Herceptin ® chez une personne n'a été menée. Dans les études cliniques, aucune interaction cliniquement significative avec des médicaments utilisés de manière concomitante n'a été notée.

    Herceptin ® n'est pas compatible avec une solution de glucose à 5% en raison de la possibilité d'agrégation des protéines. Herceptin ® ne doit pas être mélangé ou dissous avec d'autres médicaments.

    Il n'y avait aucun signe d'incompatibilité entre la solution Herceptin ® et les poches de perfusion en polychlorure de vinyle, polyéthylène ou polypropylène.

    Conditions de délivrance des pharmacies

    Conditions de stockage du médicament

    Conserver entre 2 et 8 ° C. Garder hors de la portée des enfants.