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Cirrhose

Doxorubicine

INSTRUCTION
sur l'usage médical du médicament

Numéro d'enregistrement:

Nom commercial du médicament:

Dénomination commune internationale:

Forme posologique:

Composition:

La description:
solution transparente de couleur rouge, exempte de particules étrangères. Lorsqu'il est conservé au réfrigérateur, le médicament peut acquérir une consistance semblable à un gel, qui disparaît lorsque le médicament est conservé à une température de 15-25 ° C pendant 2 à 4 heures.

Groupe pharmacothérapeutique:

Le code ATX: L01DB01

Propriétés pharmacologiques:

Pharmacocinétique
Après administration intraveineuse, la doxorubicine présente une distribution multiphase: pendant les cinq premières minutes, il y a une absorption rapide de la doxorubicine par les tissus et une diminution de sa concentration dans le plasma sanguin (la période de demi-distribution est d'environ 12 minutes); une longue demi-vie (T) est associée à l'élimination lente de la doxorubicine des tissus. Se concentre dans le foie, les reins, le myocarde, la rate, les poumons. Pénètre la barrière placentaire; excrété dans le lait maternel. Le lien avec les protéines du plasma sanguin est d'environ 75%. Volume de distribution - 500-2900 l / m 2.
Il est partiellement métabolisé dans le foie avec la formation d'un métabolite actif du doxorubicinol, dans une moindre mesure avec la formation d'aglycone, se lie aux glucuronides et aux sulfates. La réduction enzymatique de la doxorubicine par les oxydases, les réductases et les déshydrogénases conduit à la formation de radicaux libres, qui peuvent contribuer à la manifestation d'effets cardiotoxiques. T - 20 à 48 heures pour la doxorubicine et le doxorubicinol.
La clairance du médicament du plasma sanguin varie de 8 à 20 ml / min / kg. La clairance de la doxorubicine s'effectue principalement par métabolisme et excrétion dans la bile.
Excrétion: avec la bile - 40% inchangée dans les 7 jours, les reins - 5-12% de la doxorubicine et de ses métabolites dans les 5 jours. Le reste de la doxorubicine semble rester lié aux tissus pendant longtemps. La clairance systémique de la doxorubicine est significativement réduite chez les patients obèses dont le poids corporel est supérieur à 130%.
Pharmacocinétique dans des groupes spéciaux
Enfants: la clairance de la doxorubicine chez les enfants de plus de 2 ans dépasse celle des adultes, chez les enfants de moins de 2 ans elle se rapproche des valeurs de clairance chez les adultes.
Sujets âgés: aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.
Sexe: la clairance moyenne de la doxorubicine chez les hommes est significativement plus élevée que celle des femmes. Cependant, la T½ de doxorubicine chez l'homme est plus longue que chez la femme (54 et 35 heures, respectivement). Race: L'effet de la race sur la pharmacocinétique de la doxorubicine n'a pas été étudié..
Dysfonctionnement hépatique: chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, la clairance de la doxorubicine et du doxorubicinol diminue.

Indications pour l'utilisation

  • cancer mammaire;
  • cancer du poumon (petites cellules), mésothéliome;
  • cancer de l'œsophage, cancer de l'estomac, cancer hépatocellulaire primaire, cancer du pancréas (insulinome), carcinoïde;
  • tumeurs malignes de la tête et du cou, cancer de la thyroïde, thymome malin;
  • cancer de l'ovaire, tumeurs germinales du testicule, cancer de la prostate, cancer de la vessie (traitement et prévention des récidives après chirurgie), cancer de l'endomètre, cancer du col de l'utérus;
  • le sarcome utérin, le sarcome des tissus mous, le sarcome d'Ewing, l'ostéosarcome, le rhabdomyosarcome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, le sarcome de Kaposi;
  • leucémie lymphoblastique aiguë, leucémie myéloïde aiguë, leucémie lymphoïde chronique, maladie de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens, myélome multiple.

Contre-indications

  • hypersensibilité à la doxorubicine ou à d'autres composants du médicament, ainsi qu'à d'autres anthracyclines et anthracènediones;
  • grossesse et période d'allaitement;
  • l'administration intraveineuse est contre-indiquée dans: myélosuppression sévère (numération leucocytaire 3, numération plaquettaire 3), insuffisance hépatique sévère, pathologie sévère du système cardiovasculaire (angor instable, insuffisance cardiaque progressive, troubles sévères du rythme et de la conduction, cardiopathie inflammatoire aiguë, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, cardiomyopathie), traitement antérieur par d'autres anthracyclines et anthracènedions aux doses totales maximales, infections virales aiguës (y compris la varicelle, l'herpès zoster);
  • l'introduction dans la vessie est contre-indiquée pour: les tumeurs invasives avec invasion de la paroi de la vessie (grade supérieur au grade T1 selon la classification TNM), les infections des voies urinaires, les maladies inflammatoires de la vessie, l'hématurie.
Soigneusement
Chez les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie intensive; avec une maladie cardiaque, avec des facteurs de risque pour le développement de la cardiotoxicité; avec l'obésité; avec infiltration tumorale de la moelle osseuse; néphrolithiase urate (y compris dans l'histoire); dans le cadre d'une thérapie antitumorale combinée, ainsi qu'en association avec une radiothérapie; enfants de moins de 18 ans, patients âgés; avec ulcère gastrique et ulcère duodénal (avec administration intra-artérielle de doxorubicine); la goutte (y compris les antécédents); avec oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse; avec une fonction hépatique altérée de gravité légère à modérée; maladies parasitaires et infectieuses de nature virale, fongique ou bactérienne.

Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement
Il n'y a eu aucune étude contrôlée sur l'utilisation de la doxorubicine chez la femme enceinte. Des études animales ont montré des effets embryotoxiques, tératogènes et mutagènes de la doxorubicine. Par conséquent, la doxorubicine est contre-indiquée pendant la grossesse. Étant donné que la doxorubicine passe dans le lait maternel, afin d'éviter l'effet toxique du médicament sur le nourrisson pendant la période de traitement, l'allaitement doit être arrêté..

Mode d'administration et posologie

Intraveineuse, intravésicale ou intra-artérielle.
La doxorubicine peut être utilisée à la fois en monothérapie et en association avec d'autres cytostatiques à différentes doses, en fonction du schéma thérapeutique. Lors du choix d'une dose individuelle, il faut être guidé par les données de la littérature spécialisée..
Administration intraveineuse:
Le concentré de doxorubicine est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de dextrose à 5%. Pour réduire le risque de thrombose et d'extravasation, il est recommandé d'injecter de la doxorubicine par le tube du système intraveineux, pendant la perfusion d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou d'une solution de dextrose à 5% pendant 3 à 5 minutes. La durée de la perfusion doit être d'au moins 3 et pas plus de 20 minutes. L'injection directe dans une veine n'est pas recommandée en raison du risque d'extravasation.
  • en monothérapie, la dose recommandée par cycle est de 60 à 75 mg / m 2 toutes les trois semaines. En règle générale, le médicament est administré une fois par cycle; cependant, la dose du cycle peut être divisée en plusieurs administrations (par exemple, administrée les trois premiers jours consécutifs ou le premier et le huitième jour du cycle). Les cycles sont répétés toutes les 3-4 semaines;
  • pour réduire l'effet toxique de la doxorubicine, en particulier sur le cœur, un régime hebdomadaire d'administration de médicament à 10-20 mg / m 2 est utilisé;
  • en association avec d'autres médicaments anticancéreux, la doxorubicine est prescrite à une dose cyclique de 30 à 60 mg / m2 toutes les 3-4 semaines.
Suppression de la fonction de la moelle osseuse
En cas de myélosuppression sévère, il est recommandé de réduire la dose comme suit:
Leucocytes, dans 1 μlPlaquettes, dans 1 μlDoxorubicine,%
plus de 5000plus de 150 000cent
4000 - 5000100 000 - 150 00075
3000 - 400075 000 - 100 00050
2000 - 300050 000 - 75 00025
moins de 2000moins de 50 0000
Dysfonctionnement hépatique
Chez les patients présentant une hyperbilirubinémie, la dose de doxorubicine doit être réduite en fonction de la concentration de bilirubine totale dans le sérum:
  • une réduction de 50% de la dose recommandée à une concentration de bilirubine sérique de 1,2 à 3,0 mg / dL;
  • une diminution de 75% de la dose recommandée lorsque la concentration sérique de bilirubine est supérieure à 3,0 mg / dL.
Autres groupes de patients spéciaux
Il est recommandé d'utiliser des doses plus faibles ou d'augmenter les intervalles entre les cycles chez les patients ayant précédemment reçu un traitement anticancéreux massif, chez les enfants, les patients âgés, les patients obèses (si le poids corporel est supérieur à 130% de «l'idéal», il y a une diminution de la clairance systémique de la doxorubicine), ainsi que chez les patients présentant une infiltration tumorale de la moelle osseuse.
La dose totale de doxorubicine ne doit pas dépasser 550 mg / m2.
Chez les patients qui ont déjà reçu une radiothérapie dans la région des poumons et du médiastin ou qui ont été traités avec d'autres médicaments cardiotoxiques, la dose totale de doxorubicine ne doit pas être> 400 mg / m 2.
Administration intravésicale:
L'introduction dans la vessie est utilisée pour traiter les tumeurs superficielles de la vessie, ainsi que pour prévenir les récidives après résection transurétrale. L'injection dans la vessie n'est pas utilisée pour traiter les tumeurs invasives qui envahissent la paroi musculaire de la vessie.
La dose recommandée pour l'administration intravésicale est de 30 à 50 mg par instillation (goutte à goutte), avec des intervalles entre les injections de 1 semaine à 1 mois, en fonction des objectifs du traitement - traitement ou prévention. La concentration recommandée de la solution est de 1 mg / ml d'eau pour préparations injectables ou d'une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Une fois l'instillation terminée, pour assurer un effet uniforme du médicament sur la muqueuse de la vessie, les patients doivent se tourner d'un côté à l'autre toutes les 15 minutes. En règle générale, le médicament doit rester dans la vessie pendant 1 à 2 heures.A la fin de l'instillation, le patient doit vider la vessie.
Pour éviter une dilution excessive du médicament dans l'urine, les patients doivent être avertis qu'ils doivent s'abstenir de prendre des liquides pendant 12 heures avant l'instillation. L'absorption systémique de la doxorubicine lorsqu'elle est instillée dans la vessie est très faible.
En cas de manifestations d'effets toxiques locaux (cystite chimique, pouvant se manifester par une dysurie, une polyurie, une nycturie, une miction douloureuse, une hématurie, une gêne au niveau de la vessie, une nécrose de la paroi de la vessie), la dose destinée à l'instillation doit être dissoute dans 50-100 ml 0,9 % solution de chlorure de sodium. Une attention particulière doit être accordée aux problèmes associés au cathétérisme (par exemple, obstruction de l'urètre due à des tumeurs intravésicales massives).
Administration intra-artérielle:
Pour les patients atteints d'un cancer hépatocellulaire, afin de fournir une exposition locale intense tout en réduisant l'effet toxique global, la doxorubicine peut être injectée par voie intra-artérielle dans l'artère hépatique principale à une dose de 30 à 150 mg / m2 à des intervalles de 3 semaines à 3 mois. Des doses plus élevées ne doivent être utilisées que dans les cas où le médicament est excrété simultanément. Étant donné que cette méthode est potentiellement dangereuse et que lors de son utilisation, une embolie gazeuse et / ou une thrombose artérielle peuvent survenir, entraînant une nécrose tissulaire généralisée, l'administration intra-artérielle ne peut être effectuée que par des médecins maîtrisant cette technique..

Effet secondaire

Surdosage

Interaction avec d'autres médicaments
La doxorubicine est principalement utilisée en association avec d'autres agents cytostatiques. De plus, leur myélotoxicité peut augmenter. Une association avec des agents cytostatiques (tels que la daunorubicine, la dactinomycine, le cisplatine, le fluorouracile, la mitomycine, le cyclophosphamide) potentialise le risque d'insuffisance cardiaque congestive.
L'utilisation simultanée de médicaments cardioactifs (par exemple, les bloqueurs des canaux calciques «lents») nécessite une surveillance attentive des indicateurs d'activité cardiaque pendant toute la durée du traitement.
Dans le contexte du traitement par la doxorubicine, une augmentation des phénomènes de cystite hémorragique provoquée par le cyclophosphamide est possible. Une colite nécrosante, parfois accompagnée d'infections, peut survenir lorsque la doxorubicine est associée à la cytarabine, au cisplatine, au cyclophosphamide.
Un traitement concomitant avec des médicaments chimiothérapeutiques hépatotoxiques (par exemple, mercaptopurine, méthotrexate, streptozocine) peut augmenter la toxicité de la doxorubicine en raison d'une demi-vie accrue de cette dernière et d'une diminution de la fonction hépatique..
Si le paclitaxel est administré avant d'utiliser la doxorubicine, les concentrations sériques de doxorubicine et de ses métabolites peuvent augmenter. Cet effet est négligeable si la doxorubicine est utilisée avant le paclitaxel. La prise de ces médicaments en même temps augmente l'incidence de la neutropénie et de la stomatite. L'utilisation du trastuzumab en association avec la doxorubicine (et d'autres anthracyclines) est associée à un risque cardiotoxique élevé. Par conséquent, à ce jour, le trastuzumab ne doit pas être utilisé en association avec des anthracyclines, sauf dans des essais cliniques bien contrôlés avec surveillance de l'état de l'activité cardiaque. L'utilisation d'anthracyclines après la fin du traitement par trastuzumab peut entraîner un risque accru de toxicité cardiaque. Si possible, un intervalle de temps suffisant (au moins 27 semaines) doit être respecté entre la fin du traitement par trastuzumab et le début des anthracyclines. Dans tous les cas, il est nécessaire de surveiller attentivement l'état de l'activité cardiaque. La doxorubicine est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP3A4 et CYP2D6) et est un substrat du transporteur de la glycoprotéine P.
Avec l'introduction simultanée de la cyclosporine (un inhibiteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P) et de la doxorubicine dans l'organisme, un affaiblissement du taux métabolique, une diminution de la clairance des deux substances et, par conséquent, une augmentation de leur taux dans le sérum sanguin peuvent survenir. Si possible, il est nécessaire d'ajuster la dose tout en utilisant la doxorubicine et la cyclosporine. L'ajout de cyclosporine à la doxorubicine peut augmenter l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) de la doxorubicine et du doxorubicinol, probablement en raison d'une diminution de la clairance de la substance mère et d'une diminution du taux métabolique du doxorubicinol. Les données de la littérature indiquent que lorsque la cyclosporine est ajoutée à la doxorubicine, des modifications toxiques plus graves et prolongées du tableau sanguin sont observées que lors de l'utilisation de la doxorubicine seule. De plus, des coma et des convulsions ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de cyclosporine et de doxorubicine. Avec l'utilisation simultanée de doxorubicine et de 400 mg de sorafénib 2 fois par jour, les deux cas d'augmentation de l'ASC de la doxorubicine de 21 à 47% et des cas sans modification de l'ASC ont été observés. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.
Les inhibiteurs des enzymes du système du cytochrome P450 (par exemple, la cimétidine, la ranitidine, le vérapamil) peuvent réduire le métabolisme de la doxorubicine, augmentant ainsi le risque de développer ses effets toxiques. La cimétidine diminue la clairance plasmatique de la doxorubicine et augmente l'ASC.
Les inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 (p.ex., rifampicine, barbituriques) peuvent augmenter le taux métabolique de la doxorubicine, réduisant ainsi son efficacité.
L'absorption des médicaments antiépileptiques (par exemple, la carbamazépine, la phénytoïne, le valproate) diminue avec l'utilisation simultanée de doxorubicine.
La doxorubicine renforce l'effet de la radiothérapie. La doxorubicine est un radiosensibilisateur et l'histoire des rayonnements qu'elle produit peut mettre la vie en danger. Toute radiothérapie antérieure, concomitante ou ultérieure peut augmenter la cardiotoxicité et l'hépatotoxicité de la doxorubicine.
La progestérone augmente la neutro- et la thrombocytopénie induites par la doxorubicine.
Lorsque la doxorubicine interagit avec des médicaments qui affectent la fonction de la moelle osseuse (tels que les dérivés de l'amidopyrine, les médicaments antirétroviraux, le chloramphénicol, la phénytoïne, les sulfonylamides), l'hématopoïèse peut être altérée.
La clozapine peut augmenter le risque et la gravité des complications hématologiques avec la doxorubicine.
La doxorubicine se lie à l'héparine. En conséquence, la précipitation et la perte d'efficacité des deux principes actifs sont possibles..
La doxorubicine peut diminuer la biodisponibilité de la digoxine orale. Par conséquent, pendant le traitement par doxorubicine, la concentration de digoxine dans le plasma sanguin doit être contrôlée régulièrement. Le traitement par la doxorubicine entraîne parfois une augmentation du taux d'acide urique dans le sang.Par conséquent, un ajustement posologique des médicaments uricosuriques est nécessaire, ce qui augmente le risque de développer une néphropathie. L'association de doxorubicine et d'amphotéricine B doit être évitée car elle peut entraîner une néphrotoxicité sévère..
Une augmentation des taux sériques de doxorubicine a été rapportée lors de l'utilisation concomitante de doxorubicine et de ritonavir..
Pharmaceutiquement incompatible avec la dexaméthasone, le fluorouracile, l'hydrocortisone, le succinate de sodium, l'aminophylline, la céphalothine.
L'administration de vaccins vivants (ou atténués) à des patients dont l'immunité est compromise par la chimiothérapie, y compris la doxorubicine, peut conduire au développement d'infections généralisées potentiellement mortelles. Par conséquent, les patients recevant de la doxorubicine doivent éviter de recevoir des vaccins vivants. Pendant le traitement par la doxorubicine, les patients doivent également éviter tout contact avec des personnes récemment vaccinées avec des vaccins vivants contre la polio. La vaccination est recommandée après un certain temps (de 3 mois à 1 an) après la fin du traitement.
La doxorubicine ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments. Évitez tout contact avec des solutions alcalines, car cela peut entraîner une hydrolyse du médicament.

instructions spéciales

  • Le traitement par Doxorubicin-Ebeve® doit être supervisé par des médecins expérimentés dans l'utilisation de médicaments anticancéreux. Avant et pendant le traitement par doxorubicine, une surveillance régulière des fonctions du cœur (ECG, écho-KG, scintigraphie), du foie et des reins (test sanguin biochimique, surveillance du taux de filtration glomérulaire, analyse d'urine) et de l'état du sang (test sanguin clinique) est nécessaire pour éviter les complications du traitement.
  • Avant de commencer le traitement par doxorubicine, le patient doit exclure la présence d'effets toxiques des traitements antérieurs de chimiothérapie (tels que stomatite, neutropénie, thrombocytopénie, infections généralisées).
  • La doxorubicine ne doit être administrée que par voie intraveineuse, car l'introduction dans les tissus environnants entraîne le développement d'une nécrose locale et d'une thrombophlébite. Lorsque vous travaillez avec la doxorubicine, il est nécessaire de suivre les règles de manipulation des substances cytotoxiques. Il est recommandé de traiter la surface contaminée par la préparation avec une solution diluée d'hypochlorite de sodium (contenant 1% de chlore). Si le médicament entre en contact avec la peau, rincez immédiatement la peau avec beaucoup d'eau et de savon ou une solution de bicarbonate de sodium; en cas de contact avec les yeux, retirer les paupières et rincer abondamment les yeux avec de l'eau pendant 15 minutes.
  • Cardiotoxicité. Le risque de cardiotoxicité augmente avec une radiothérapie antérieure ou concomitante dans la zone médiastinale, l'utilisation de médicaments potentiellement cardiotoxiques, un traitement antérieur par des anthracyclines ou des anthracènedions, chez les patients atteints d'anémie ou de péricardite / myocardite leucémique, de moins de 15 ans (généralement une cardiotoxicité tardive) et de plus de 70 ans... Les femmes ont un risque plus élevé de cardiotoxicité que les hommes. Dans les groupes de patients ci-dessus, il est nécessaire d'évaluer soigneusement les bénéfices-risques du traitement avant de commencer le traitement par la doxorubicine..
    La cardiotoxicité peut se manifester sous deux formes:
    La cardiotoxicité précoce (aiguë) est une forme dose-indépendante, dans la plupart des cas, elle est réversible et n'est pas considérée comme une indication d'arrêt du traitement par la doxorubicine.
    La cardiotoxicité tardive (retardée) dépend de la dose et se manifeste par une cardiomyopathie. Il se développe principalement au cours du traitement ou dans les deux mois suivant son achèvement, cependant, des effets secondaires différés peuvent survenir (plusieurs mois, voire des années après la fin du traitement). La probabilité de développer un dysfonctionnement myocardique est d'environ 1 à 2% avec une dose totale de 300 mg / m 2; la probabilité de cela augmente lentement avec une dose cumulative totale de 450 à 550 mg / m 2. Si cette dose est dépassée, le risque de développer une insuffisance cardiaque congestive augmente fortement et il est donc recommandé d'arrêter le traitement par doxorubicine lorsque la dose totale totale de 550 mg / m 2 est atteinte. Si le patient présente un risque supplémentaire de cardiotoxicité, l'effet toxique peut survenir à des doses cumulées plus faibles, et la surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement prudente et la dose cumulée totale pour les adultes ne doit pas dépasser 400 mg / m 2. L'insuffisance cardiaque congestive potentiellement mortelle est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et est le résultat d'un médicament toxique qui limite sa dose cumulée..
    Bien qu'il n'y ait pas de méthodes fiables pour prédire le développement de l'insuffisance cardiaque aiguë causée par les anthracyclines, la cardiomyopathie est déterminée par une diminution persistante de l'amplitude du complexe QRS, une augmentation des intervalles de temps systoliques (PEP / LVET, PEP - période de pré-éjection (période de pré-éjection), LVET - fraction d'éjection ventriculaire gauche) au-dessus des limites norme et une diminution de l'EGVP par rapport aux valeurs de base avant le traitement. Le diagnostic clinique opportun des lésions myocardiques induites par la doxorubicine est essentiel pour le traitement pharmacologique. Dans ce cas, un traitement avec des glycosides cardiaques, des diurétiques, ainsi que la restriction sodique et l'alitement est indiqué..
  • Myélosuppression. Au cours du traitement par doxorubicine, il est nécessaire d'évaluer les indicateurs du test sanguin clinique et des tests de la fonction hépatique avant et pendant chaque cycle de traitement. Les patients atteints de neutropénie / leucopénie avancée doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de surinfection..
  • La doxorubicine induit un réflexe nauséeux. La mucite ou la stomatite survient généralement peu après le début du traitement et, dans les cas graves, peuvent entraîner des ulcères de la muqueuse en quelques jours. Chez la plupart des patients, ces effets indésirables disparaissent à la troisième semaine de traitement..
  • Chez les patients en surpoids (> 130% du poids idéal), la clairance systémique de la doxorubicine diminue.
  • Si possible, éviter l'injection dans les veines au-dessus des articulations, des petites veines ou dans les veines des extrémités avec un drainage veineux ou lymphatique altéré. En raison d'une injection dans une petite veine ou en raison de l'administration répétée du médicament dans la même veine, une phlébosclérose peut se former.
  • L'administration intraveineuse de doxorubicine doit être utilisée avec prudence. Lorsque les premiers signes d'extravasation de doxorubicine apparaissent (brûlure ou douleur au site d'injection), la perfusion doit être immédiatement interrompue puis reprise dans une autre veine jusqu'à ce que la dose complète soit administrée. Prendre localement des mesures pour éliminer les conséquences de l'extravasation. Il n'est pas nécessaire de retirer la canule immédiatement, mais de la retirer après une aspiration à court terme. Une perfusion intraveineuse de dexrazoxane est recommandée au plus tard 6 heures après l'extravasation. Dans les cas où le dexrazoxane est contre-indiqué, il est recommandé d'appliquer 99% de diméthylsulfoxyde (4 gouttes pour 10 cm 2 de surface cutanée) sur une zone deux fois plus étendue que la zone touchée, en répétant cette procédure trois fois par jour pendant au moins 14 jours. Le nettoyage chirurgical doit être pesé si nécessaire. Le froid doit être appliqué sur la zone touchée pour réduire la douleur en alternance avec l'utilisation de diméthylsulfoxyde. Il est conseillé d'utiliser des packs de glace.
  • La doxorubicine est principalement excrétée dans la bile. Avant et pendant le traitement, la bilirubine sérique totale doit être surveillée. Les patients présentant des taux élevés de bilirubine ont tendance à avoir une clairance plus lente et un pourcentage plus élevé d'effets toxiques. Dans de tels cas, une réduction de dose est recommandée. La doxorubicine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère..
  • La doxorubicine peut provoquer une coloration rouge de l'urine.
  • Lors de l'utilisation de la doxorubicine, en raison de la lyse rapide des cellules tumorales, une hyperuricémie peut survenir et, par conséquent, il est conseillé aux patients pendant le traitement de déterminer la concentration d'acide urique, de potassium, de calcium et de créatinine dans le sérum sanguin. Des mesures telles qu'une hydratation accrue, une alcalinisation de l'urine et une administration prophylactique d'allopurinol pour prévenir l'hyperuricémie peuvent minimiser le risque de complications associées au syndrome de dégradation tumorale. Dans le traitement de l'hyperuricémie et de la goutte, il peut être nécessaire d'ajuster les doses d'anti-goutte en raison d'une augmentation de la concentration d'acide urique pendant le traitement par le médicament.
  • Chez la femme, le traitement par doxorubicine peut provoquer une aménorrhée et une infertilité. En règle générale, l'ovulation et la menstruation reviennent à la normale après la fin du traitement, mais des cas de ménopause prématurée ont été signalés. Lors d'expériences sur les animaux, les effets toxiques de la doxorubicine ont également été observés sur les organes génitaux mâles (atrophie testiculaire, dégénérescence diffuse du canal déférent et hypospermie). La doxorubicine est mutagène et peut endommager les chromosomes du sperme humain. L'oligospermie ou l'azoospermie peuvent être irréversibles. Dans certains cas, la normalisation des indicateurs correspondants a été signalée, parfois des années après la fin du traitement.
    Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables pendant le traitement par doxorubicine et pendant au moins 6 mois par la suite..
  • Chez certains patients ayant déjà reçu une radiothérapie, après l'administration de doxorubicine (généralement après 4 à 7 jours), hypersensibilité de la peau irritée, apparition d'érythème avec formation de vésicules, œdème, douleur intense au site d'injection, épidermite humide aux endroits correspondant aux champs d'irradiation.
  • Chez les patients traités par anthracyclines (y compris la doxorubicine), une leucémie myéloïde secondaire avec ou sans phase préleucémique a été observée. Le risque de leucémie secondaire augmente avec l'utilisation de la doxorubicine en association avec des médicaments anticancéreux endommageant l'ADN ou avec une radiothérapie, ainsi que chez les patients ayant déjà reçu des doses élevées de médicaments cytotoxiques, ou si la dose d'anthracyclines était très élevée. Ce type de leucémie peut avoir une période de latence d'environ 1 à 3 ans..
  • Avec un traitement prolongé (plus d'un an) par doxorubicine ou son cumul supérieur à 720 mg / m 2, dans de très rares cas, un cancer secondaire de la cavité buccale peut se développer, y compris 6 ans après la fin du traitement. Il est nécessaire de vérifier régulièrement la cavité buccale pour les ulcères et, en cas d'inconfort, consulter immédiatement un spécialiste.
  • L'immunisation n'est pas recommandée, sauf si approuvée par un médecin, dans l'intervalle de 3 mois à 1 an après la prise du médicament; les autres membres de la famille du patient vivant avec lui devraient refuser de se faire vacciner avec le vaccin antipoliomyélitique oral; éviter tout contact avec les personnes qui ont reçu le vaccin contre la polio ou porter un masque protecteur qui couvre le nez et la bouche.
  • Ce médicament contient 9 mg de chlorure de sodium par ml. Si le patient adhère à un régime avec une consommation limitée de sel de table, cette circonstance doit être prise en compte.
Précautions particulières pour la destruction du médicament non utilisé
Les résidus du médicament, tous les instruments et matériels qui ont été utilisés pour préparer des solutions pour l'administration intravasculaire et intravésicale de doxorubicine doivent être détruits conformément à la procédure hospitalière standard pour l'élimination des déchets cytotoxiques, en tenant compte de la réglementation en vigueur pour l'élimination des déchets dangereux.

Influence sur la capacité à conduire des véhicules, mécanismes
En raison de la probabilité d'effets secondaires tels que nausées, vomissements, somnolence, larmoiement et autres symptômes qui affectent l'état général, vous devez vous abstenir de conduire une voiture et de travailler avec d'autres mécanismes pendant le traitement..

Formulaire de décharge

Conditions de stockage

Durée de vie

2 ans.
Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

DOXORUBICINE

Propriétés pharmacologiques

La doxorubicine est un agent antinéoplasique. Les cellules tumorales meurent, probablement en raison de l'effet du médicament sur la synthèse des acides nucléiques, bien que le mécanisme d'action exact ne soit pas entièrement compris. Le mécanisme d'action suivant est suggéré: l'intercalation de l'ADN (qui conduit à l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines), la formation de radicaux libres et de superoxydes hautement réactifs, la chélation des cations divalents, l'inhibition de la Na-K ATPase et la liaison de la doxorubicine à certains composants de la membrane cellulaire (en particulier les lipides membranaires), spectrine et cardiolipine). Les concentrations les plus élevées du médicament ont été observées dans les poumons, le foie, la rate, les reins, le cœur, l'intestin grêle et la moelle osseuse. La doxorubicine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Pharmacocinétique

Après administration, la courbe d'élimination plasmatique de la doxorubicine est triphasée avec des demi-vies de 12 minutes, 3,3 heures et 30 heures. La demi-vie terminale relativement longue de la doxorubicine reflète sa distribution dans le compartiment tissulaire profond. Seulement environ 33 à 50% du médicament avec un marqueur fluorescent ou tritium (produits de dégradation) a été déterminé en fonction de l'urine, de la bile et des matières fécales dans les 5 jours suivant l'administration. Le reste de la doxorubicine et des produits de dégradation restent apparemment dans les tissus corporels pendant une longue période de temps.

Chez les patients atteints de cancer, la doxorubicine est réduite en adriamycinol, un composé cytotoxique actif. Cette réduction est apparemment catalysée par les aldo-cétoréductases cytoplasmiques dépendantes du NADPH, qui sont présentes dans tous les tissus et jouent un rôle important dans la détermination de la pharmacocinétique générale de la doxorubicine.

Les glycosidases microsomales, présentes dans la plupart des tissus, dégradent la doxorubicine et l'adriamycinol en aglyconives inactifs. Les aglycones peuvent subir une O-déméthylation suivie d'une conjugaison avec du sulfate d'éther ou du glucuronide et sont excrétées dans la bile.

Les indications

Traiter un large éventail de maladies néoplasiques, y compris la leucémie aiguë, le lymphome, les néoplasmes malins chez les enfants et les tumeurs solides chez les adultes, en particulier les carcinomes du sein et du poumon.

Fonctionnalités de l'application

La doxorubicine ne doit être utilisée que sous la supervision d'un spécialiste ayant l'expérience de la pharmacothérapie cytotoxique.

Le patient doit se remettre d'une toxicité aiguë d'un traitement antérieur avec des agents cytotoxiques (par exemple, stomatite, neutropénie, thrombocytopénie et infection généralisée) avant de commencer un traitement par doxorubicine.

Chez les patients obèses (c'est-à-dire> 130% du poids corporel), la clairance systémique de la doxorubicine est réduite.

Fonction cardiaque. Traitement aux anthracyclines associé à un risque de cardiotoxicité, qui peut se manifester par des manifestations précoces (aiguës) et tardives (retardées).

Manifestations de cardiotoxicité précoce (aiguë). Les premières manifestations de l'effet cardiotoxique de la doxorubicine sont principalement une tachycardie sinusale et / ou des modifications non spécifiques du segment ST-T sur l'ECG. Des tachyarythmies sont également connues, notamment des battements prématurés ventriculaires, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi qu'un bloc auriculo-ventriculaire et un bloc de branche. En règle générale, ces manifestations ne s'accompagnent pas de l'apparition d'une cardiotoxicité retardée et ne nécessitent généralement pas l'arrêt du traitement par la doxorubicine..

Manifestations tardives (retardées) de cardiotoxicité. Une cardiotoxicité retardée survient généralement à la fin de la période d'utilisation de la doxorubicine ou 2 à 3 mois après la fin du traitement. Cependant, on connaît le développement de manifestations ultérieures plusieurs mois ou années après la fin du traitement. La cardiomyopathie à distance se manifeste par une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et / ou des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive tels que l'essoufflement, l'œdème pulmonaire, l'œdème périphérique, la cardiomégalie et hépatomégalie, l'oligurie, l'ascite, l'épanchement pleural et le rythme du galop. Des cas tels que péricardite / myocardite sont également connus. Une forme grave et potentiellement mortelle de cardiomyopathie induite par les anthracyclines est l'insuffisance cardiaque congestive, qui est une manifestation dose-interministérielle cumulative de la toxicité médicamenteuse..

La fonction cardiaque doit être évaluée avant de commencer la doxorubicine et surveillée pendant le traitement afin de réduire le risque de troubles cardiaques sévères. Le risque peut être réduit par une surveillance régulière de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) au cours du traitement, avec l'arrêt du médicament au premier signe de détérioration de la fonction cardiaque. Les méthodes quantitatives appropriées pour évaluer régulièrement la fonction cardiaque (valeurs de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) comprennent l'angiographie radio-isotopique multicanal (MUGA) ou l'échocardiographie (échocardiographie). Il est recommandé d'évaluer l'état initial du cœur par ECG et MUGA ou EchoCG, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de développement d'une cardiotoxicité accrue. La détermination régulière de la fraction d'éjection ventriculaire gauche à l'aide de MUGA ou d'une échocardiographie est particulièrement importante lors de l'utilisation de doses cumulatives élevées d'anthracyclines.

La probabilité de développer une insuffisance cardiaque congestive est d'environ 1 à 2% à une dose cumulée de 300 mg / m 2, et augmente lentement avec une augmentation de la dose cumulée totale à 450-550 mg / m 2. Avec une nouvelle augmentation de la dose, le risque de développer une insuffisance cardiaque congestive augmente rapidement, il est donc recommandé de ne pas dépasser la dose cumulative maximale de 550 mg / m 2..

Les facteurs de risque de développement d'une cardiotoxicité comprennent une maladie cardiovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou concomitante du médiastin ou de la région péricardique, un traitement antérieur avec d'autres anthracyclines ou anthracénédions, l'utilisation concomitante de médicaments capables de supprimer la contractilité cardiaque ou de médicaments cardiotoxiques (par exemple, le trastuzumab). Les anthracyclines, y compris la doxorubicine, ne doivent pas être prescrites en association avec d'autres médicaments cardiotoxiques, sauf s'il existe une possibilité de surveillance attentive de la fonction cardiaque. Les patients recevant des anthracyclines après l'arrêt du traitement par d'autres médicaments cardiotoxiques, en particulier ceux à longue demi-vie comme le trastuzumab, peuvent également présenter un risque accru de développer une cardiotoxicité. La demi-vie du trastuzumab est d'environ 28,5 jours et le médicament peut continuer à circuler dans le sang jusqu'à 24 semaines. Par conséquent, les anthracyclines doivent être évitées pendant 24 semaines après l'arrêt du traitement par trastuzumab, si possible. Si des anthracyclines sont prescrites avant cette période, la fonction cardiaque doit être étroitement surveillée.

La fonction cardiaque doit être particulièrement surveillée chez les patients recevant des doses cumulatives élevées, ainsi que chez ceux présentant des facteurs de risque. Cependant, la doxorubicine peut provoquer des manifestations de cardiotoxicité lors de l'utilisation de faibles doses cumulées en présence voire en l'absence de ces facteurs de risque.

Les enfants et les adolescents ont un risque plus élevé de manifestations de cardiotoxicité à distance en raison de l'utilisation de la doxorubicine. Les femmes sont plus susceptibles d'avoir une cardiotoxicité que les hommes. Pour contrôler cet effet du médicament, des examens cardiaques supplémentaires sont recommandés..

Il est possible que les effets toxiques de la doxorubicine et d'autres anthracyclines ou anthracènedions soient additifs..

Toxicité hématologique. La doxorubicine peut entraîner une myélosuppression. Avant chaque cycle et pendant la période d'utilisation de la doxorubicine, le profil hématologique, y compris le nombre de leucocytes, doit être évalué. La leucopénie réversible dose-dépendante et / ou la granulocytopénie (neutropénie) sont les principales manifestations des effets toxiques hématologiques de la doxorubicine et de la toxicité aiguë fréquente entre les doses du médicament. En règle générale, la leucopénie et la neutropénie atteignent un maximum le 10-14ème jour après l'administration du médicament, le nombre de leucocytes / neutrophiles revient à la normale dans la plupart des cas à 21 jours. Une thrombopénie et une anémie peuvent également survenir. Les manifestations cliniques d'une myélosuppression sévère comprennent la fièvre, une infection, une septicémie / septicémie, un choc septique, des saignements, une hypoxie tissulaire ou la mort.

Leucémie secondaire. Une leucémie secondaire, avec ou sans phase pré-leucémique, a été rapportée chez des patients traités par anthracyclines. La leucémie secondaire se développe souvent lorsque ces médicaments sont utilisés en association avec des médicaments antinéoplasiques endommageant l'ADN, lorsque les patients sont difficiles à tolérer un traitement antérieur avec des médicaments cytotoxiques ou lorsque la dose d'anthracyclines est augmentée. Avec de telles leucémies, la période de latence peut durer de 1 à 3 ans..

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité. Chez les femmes, la doxorubicine peut provoquer une infertilité pendant l'utilisation du médicament. La doxorubicine peut provoquer une aménorrhée. L'ovulation et les menstruations reviennent à la normale après la fin du traitement, bien qu'une ménopause prématurée puisse survenir.

La doxorubicine est mutagène et peut endommager les chromosomes du sperme humain. L'oligospermie ou l'azoospermie peuvent être permanentes; cependant, le nombre de spermatozoïdes revenait à la normale dans certains cas. Cela peut survenir plusieurs années après la fin du traitement. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par doxorubicine.

La fonction hépatique. La principale voie d'élimination de la doxorubicine est le système hépatobiliaire. Avant de commencer l'utilisation de la doxorubicine et pendant la période de traitement, le taux total de bilirubine dans le sérum sanguin doit être vérifié. Les patients présentant des taux élevés de bilirubine peuvent présenter un retard de clairance avec une toxicité globale accrue. Des doses plus faibles du médicament sont recommandées pour ces patients. La doxorubicine est contre-indiquée chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère.

Autre. La doxorubicine peut augmenter la toxicité d'autres médicaments anticancéreux. Des cas d'exacerbation de la cystite hémorragique provoquée par le cyclophosphamide et une hépatotoxicité accrue avec la 6-mercaptopurine sont connus. Connu également sur les effets toxiques de la radiothérapie (sur le myocarde, les muqueuses, la peau et le foie).

Comme dans le cas de l'utilisation d'autres agents cytotoxiques, avec l'utilisation de la doxorubicine, des cas de thrombophlébite et d'événements thromboemboliques sont parfois possibles, y compris une embolie pulmonaire (dans certains cas, mortelle).

Syndrome de lyse tumorale. La doxorubicine peut provoquer une hyperuricémie à la suite d'un catabolisme extensif des purines accompagnant la lyse rapide des cellules néoplasiques induite par le médicament (syndrome de lyse tumorale). Par conséquent, après le début du traitement dans le sang, le taux d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doit être déterminé. L'hydratation, l'alcalinisation de l'urine et la prévention de l'hyperuricémie avec l'allopurinol peuvent minimiser le risque de complications du syndrome de lyse cellulaire.

Vaccination. L'utilisation de vaccins vivants ou vivants atténués chez les patients immunodéprimés en raison d'une chimiothérapie, y compris la doxorubicine, peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients prenant de la doxorubicine. Un vaccin neutralisé ou inactivé peut être administré, mais la réponse à une telle vaccination peut être faible.

L'administration intravésicale de doxorubicine peut entraîner des symptômes de cystite chimique (tels que dysurie, polyurie, nycturie, difficulté à uriner, hématurie, inconfort de la vessie, nécrose de la paroi de la vessie) et spasme de la vessie. Une attention particulière doit être portée aux problèmes de cathétérisme (par exemple, avec une obstruction de l'urètre due à de grosses tumeurs intravésicales).

La doxorubicine intra-artérielle (embolisation artérielle transcathéter) peut être utilisée pour le traitement localisé ou régional du carcinome hépatocellulaire primaire ou des métastases hépatiques. L'administration intra-artérielle peut provoquer (en plus des manifestations de toxicité systémique, qualitativement similaires à celles observées avec l'introduction de la doxorubicine) des ulcères de l'estomac et du duodénum (probablement à la suite d'un reflux du médicament dans l'artère de l'estomac) et un rétrécissement des voies biliaires en raison d'une cholangite sclérosante d'origine médicamenteuse..

Application pendant la grossesse ou l'allaitement. La doxorubicine a des effets pharmacologiques nocifs sur la grossesse et / ou le fœtus / nouveau-né.

En raison du potentiel embryotoxique de la doxorubicine, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si une femme reçoit de la doxorubicine pendant la grossesse ou tombe enceinte pendant le traitement, elle doit être avertie du risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

La doxorubicine passe dans le lait maternel, les femmes ne doivent donc pas allaiter pendant le traitement par doxorubicine.

La capacité d'influencer la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules ou d'autres mécanismes. Pas installé.

Mode d'application

La doxorubicine doit être administrée à la fois par voie intra-artérielle ou par instillation intravésicale. La doxorubicine ne doit pas être utilisée comme agent antibactérien.

L'administration intravésicale de doxorubicine est une voie d'administration alternative dans le traitement des cancers superficiels de la vessie, y compris le carcinome à cellules transitionnelles, les tumeurs de la vessie papillaire et le carcinome in situ, ou comme traitement adjuvant pour les cancers de la vessie Ta mal différenciés après résection transurétrale.

Introduction. La solution reconstituée doit être administrée sous forme de perfusion avec un écoulement libre de liquide, pendant au moins 3 minutes, mais pas plus de 10 minutes. Habituellement, des solutions injectables de chlorure de sodium, du glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium et de glucose doivent être utilisés pour la dilution. L'administration par injection par jet n'est pas recommandée en raison du risque d'extravasation, qui peut survenir même avec un reflux sanguin adéquat lors de l'aspiration par l'aiguille..

La dose totale de doxorubicine par cycle peut varier en fonction du schéma thérapeutique spécifique (par exemple, en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments cytotoxiques) et de l'indication.

La dose est généralement calculée en fonction de la surface corporelle. En monothérapie, la dose initiale standard recommandée de doxorubicine par cycle pour les adultes est de 60 à 90 mg / m2 de surface corporelle.

Si la dose est calculée sur la base du poids corporel, 1,2-2,4 mg / kg du médicament doivent être administrés en une seule dose toutes les 3 semaines.

On sait que lorsque la doxorubicine est administrée en une seule dose toutes les trois semaines, les manifestations d'effets toxiques indésirables, la mucite, sont considérablement réduites. Cependant, certains experts estiment que la distribution de dose pour une administration sur trois jours consécutifs (0,4-0,8 mg / kg ou 20-25 mg / m2 par jour) offre une plus grande efficacité, mais au détriment d'une plus grande toxicité.

La doxorubicine hebdomadaire est connue pour être aussi efficace qu'une fois toutes les trois semaines. La dose recommandée est de 20 mg / m 2 une fois par semaine, bien qu'une réponse objective ait été notée à 6-12 mg / 2. Réduit la cardiotoxicité avec une utilisation hebdomadaire.

Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients préalablement traités par d'autres médicaments cytotoxiques. Une dose plus faible peut également être nécessaire chez les enfants, les patients obèses et les personnes âgées.

Une diminution de la dose initiale ou une augmentation de l'intervalle entre les cycles peut être appropriée pour les patients qui ont eu du mal à tolérer les traitements antérieurs ou pour les patients présentant une infiltration néoplasique de la moelle osseuse..

Dysfonctionnement hépatique.

En cas d'insuffisance hépatique, la dose de doxorubicine doit être réduite, comme indiqué dans le tableau:

Taux de bilirubine sérique

50% de la dose habituelle

25% de la dose habituelle

La doxorubicine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Injection intra-artérielle. L'administration intra-artérielle est utilisée pour tenter d'augmenter l'activité locale à une faible dose totale, et ainsi réduire la toxicité globale. Il convient de noter que cette technique est potentiellement très risquée et peut conduire à une nécrose généralisée du tissu perfusé si elle n'est pas prise en charge. Les doses et les intervalles d'administration intra-artérielle peuvent varier. Le médicament intra-artériel ne doit être administré que par des spécialistes ayant une expérience suffisante dans la réalisation de telles injections..

Administration intravésicale. La doxorubicine est de plus en plus utilisée pour l'administration intravésicale pour le traitement du carcinome à cellules transitionnelles, des tumeurs papillaires de la vessie et du carcinome in situ. Le médicament ne doit pas être administré par voie intravésicale pour traiter les tumeurs invasives qui se sont développées à travers la paroi de la vessie. Il est également conseillé d'injecter de la doxorubicine dans la vessie à intervalles réguliers après une résection transurétrale de la tumeur afin de réduire le risque de récidive. Il est recommandé d'instiller 30 à 50 mg dans 25 à 50 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. En cas d'effets toxiques locaux (cystite), la dose doit être diluée dans 50 à 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Le patient peut continuer à recevoir des instillations à des intervalles hebdomadaires ou mensuels..

Comme de nombreux schémas thérapeutiques sont actuellement utilisés, ce qui rend l'interprétation difficile, les informations suivantes sont à l'appui:

  • la concentration de doxorubicine dans la vessie doit être de 50 mg par 50 ml
  • Afin d'éviter une dilution indésirable dans l'urine, les patients doivent être avertis de ne pas boire de boissons dans les 12 heures précédant l'instillation. Cela devrait réduire le débit urinaire à environ 50 ml par heure;
  • après l'administration du médicament, le patient doit changer la position de son corps de 90 degrés toutes les 15 minutes.

L'action de la solution médicamenteuse en 1 h est généralement suffisante; après avoir terminé la procédure, le patient doit vider la vessie.

Les enfants. Le médicament peut être utilisé dès la naissance. Les enfants et adolescents ont un risque plus élevé de manifestations de cardiotoxicité à distance en raison de l'utilisation de la doxorubicine.

Contre-indications

Hypersensibilité à la doxorubicine ou à d'autres composants du médicament, à d'autres anthracyclines ou anthracènediones. Période de grossesse ou d'allaitement.

Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse: myélosuppression persistante; dysfonctionnements hépatiques sévères dysfonctionnement myocardique sévère infarctus du myocarde récent arythmie sévère; traitement antérieur avec des doses cumulatives maximales de doxorubicine, daunorubicine, épirubicine, idarubicine et / ou d'autres anthracyclines et anthracènediones.

Avec administration intravésicale: infections des voies urinaires; inflammation de la vessie hématurie.

Préparation de la solution pour perfusion. Le contenu du flacon est sous pression négative pour réduire la formation d'aérosol pendant la reconstitution, il faut donc faire très attention lors de l'insertion de l'aiguille. Éviter l'inhalation de l'aérosol généré lors de la reconstitution.

Recommandations de sécurité tenant compte de la toxicité de la préparation:

Le personnel doit maîtriser la technique de récupération et d'application du médicament.

Les femmes enceintes ne devraient pas être autorisées à travailler avec ce médicament.

Le personnel manipulant la doxorubicine doit porter des vêtements de protection: lunettes, blouse, gants jetables et masque.

Pour reconstituer le médicament, une zone appropriée doit être allouée (de préférence sous le varech), la surface de travail doit être protégée avec du papier absorbant jetable avec une base en plastique.

Tous les matériaux utilisés pour la dilution, l'introduction ou le nettoyage, y compris les gants, doivent être collectés dans des sacs destinés aux déchets à haut risque pour une incinération ultérieure à haute température..

Se laver toujours les mains après avoir enlevé les gants.

En cas de contact avec la peau, laver soigneusement la zone affectée avec du savon et de l'eau ou une solution de bicarbonate de sodium. Cependant, ne frottez pas la peau avec une brosse dure.

En cas de contact avec les yeux, retirer la paupière de l'œil affecté et rincer abondamment à l'eau pendant 15 minutes, puis consulter un médecin.

La solution renversée ou ayant fui doit être traitée avec de l'hypochlorite de sodium dilué (1% de chlore activé), de préférence pendant la nuit, puis rincée à l'eau.

Le contenu du flacon doit être restauré avant utilisation avec de l'eau pour préparations injectables ou une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Pour reconstituer un flacon de 10 mg, 5 ml d'eau pour préparations injectables ou de chlorure de sodium suffisent.

Après avoir ajouté le solvant, secouez doucement le contenu du flacon, plutôt que de le retourner, pendant 30 secondes.

La solution non utilisée doit être éliminée.

La doxorubicine est instillée avec un cathéter et laissée dans la vessie pendant 1 à 2 heures. Lors de l'instillation, le patient doit changer la position du corps afin que la partie pelvienne de la muqueuse vésicale soit davantage en contact avec la solution. Afin d'éviter une dilution indésirable de la solution avec de l'urine, les patients doivent être avertis de ne pas boire de boissons avant 12h00 avant l'instillation. Une fois l'instillation terminée, le patient doit vider la vessie..

Interaction avec d'autres médicaments

La cyclosporine à dose élevée augmente les taux sériques et la myélotoxicité de la doxorubicine.

La doxorubicine est principalement utilisée en association avec d'autres médicaments cytotoxiques. Un effet de toxicité additive peut survenir, notamment en ce qui concerne les effets sur la moelle osseuse / l'hématologie et le tractus gastro-intestinal. Lorsque la doxorubicine est utilisée en association avec une chimiothérapie avec d'autres composés potentiellement cardiotoxiques ou en association avec d'autres médicaments qui affectent le cœur (par exemple, des inhibiteurs calciques), la fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement. Les modifications de la fonction hépatique dues à un traitement concomitant peuvent modifier le métabolisme et la pharmacocinétique de la doxorubicine, l'efficacité thérapeutique et / ou la toxicité..

Si le paclitaxel a été utilisé avant de commencer l'administration de doxorubicine, il peut augmenter la concentration de doxorubicine et / ou de ses métabolites..

Surdosage

Des doses uniques de 250 mg et 500 mg de doxorubicine sont létales. De telles doses peuvent provoquer une dégénérescence aiguë du muscle cardiaque dans les 24 heures et une myélosuppression sévère (principalement leucopénie et thrombocytopénie), dont les effets atteignent un maximum de 10 à 15 jours après l'application. Le but du traitement est de maintenir l'état du patient pendant cette période; une transfusion sanguine doit être effectuée et les conditions d'isolement protecteur du patient doivent être créées.

Un surdosage aigu de doxorubicine entraîne des effets toxiques sur le tractus gastro-intestinal (principalement une mucite). Cela se manifeste généralement au début de la consommation de drogues, mais la plupart des patients guérissent dans les 3 semaines..

Une insuffisance cardiaque à distance peut survenir 6 mois après un surdosage. Les patients doivent être étroitement surveillés et un traitement conventionnel doit être effectué en cas de signes d'insuffisance cardiaque..

Effets indésirables

Néoplasmes, bénins et malins (y compris kystes et polypes).

Leucémie lymphoblastique aiguë et leucémie myéloïde aiguë. Une leucémie myéloïde aiguë secondaire avec ou sans phase pré-leucémique a été rapportée chez des patients traités simultanément par la doxorubicine et des médicaments anticancéreux endommageant l'ADN. De tels cas pourraient être accompagnés d'une courte période de latence (1 à 3 ans).

Du côté du système sanguin et lymphatique.

Leucopénie, neutropénie, anémie et thrombocytopénie. En raison d'une possible dépression de la moelle osseuse, elle peut apparaître environ 10 jours après l'administration du médicament, les paramètres hématologiques doivent être régulièrement surveillés chez les patients atteints de maladies hématologiques et non hématologiques. Les manifestations cliniques des effets toxiques de la doxorubicine sur la moelle osseuse / les paramètres hématologiques peuvent inclure fièvre, infections, septicémie / septicémie, choc septique, saignement, hypoxie tissulaire ou décès.

Du système immunitaire. Anaphylaxie.

Du côté du métabolisme et de la nutrition. Anorexie, déshydratation et hyperuricémie.

De la part des organes de la vision. Conjonctivite / kératite et larmoiement.

Du côté du cœur. Tachyarythmie, blocage, bloc de branche, diminution asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et insuffisance cardiaque congestive.

Du système vasculaire. Phlébite, thrombophlébite, thromboembolie, bouffées de chaleur, choc.

Du tractus gastro-intestinal. Nausées, vomissements et mucite / stomatite, hyperpigmentation de la muqueuse buccale, œsophagite, douleurs abdominales, érosion de la muqueuse gastrique, saignements gastro-intestinaux, diarrhée et colite.

Du système digestif. Changements des taux de transaminases.

Du côté de la peau et du tissu sous-cutané. Lopécie, y compris l'arrêt de la croissance de la barbe, mais la croissance des cheveux revient à la normale après l'arrêt du traitement. Éruption cutanée / démangeaisons, toxicité locale, modifications cutanées, hyperpigmentation de la peau et des ongles, photosensibilité, hypersensibilité de la peau irradiée (réaction cutanée après irradiation), urticaire, érythème acral et dysesthésie des paumes et de la plante des pieds.

Du côté des reins et du système urinaire. La doxorubicine peut provoquer une urine rouge, en particulier lors de la première miction après une injection du médicament, ce qui doit être averti du patient. Les effets secondaires après administration intravésicale comprennent des symptômes d'irritation de la vessie, d'hématurie, de cystite hémorragique, de nécrose de la paroi de la vessie.

Du système reproducteur et des glandes mammaires. Aménorrhée, oligospermie et azoospermie.

État général et troubles associés à la manière d'utiliser le médicament.

Fièvre, malaise, asthénie et frissons. Le risque de thrombophlébite au site d'injection peut être réduit en suivant les procédures d'injection décrites ci-dessus. Une sensation de picotement ou de brûlure au site d'injection indique une légère extravasation, auquel cas la perfusion doit être interrompue et essayer d'injecter le médicament dans une autre veine.

Sondage. Écart des indicateurs ECG par rapport à la norme.

Effets secondaires chez les patientes recevant de la doxorubicine comme traitement adjuvant du cancer du sein. Il est prouvé qu'avec l'utilisation de la doxorubicine et du cyclophosphamide pour le traitement des métastases précoces du cancer du sein dans les ganglions lymphatiques axillaires, un effet secondaire (en plus de ceux caractéristiques de la doxorubicine) peut être une perte de poids..

Conditions de stockage

Conserver hors de la portée des enfants dans l'emballage d'origine à une température de 2 ° à 8 ° C.

Durée de conservation 2 ans.

Incompatibilité

La doxorubicine ne doit pas être mélangée à l'héparine car un précipité peut se former. Il n'est pas non plus recommandé de mélanger la doxorubicine avec d'autres médicaments. Un contact prolongé avec toute solution à pH alcalin doit être évité car cela hydrolysera le médicament.